HCV p7的三维结构及其与药物作用位点的固体核磁共振研究

丙型肝炎严重危害人类的身体健康。HCV p7是一个很有前景的丙型肝炎药物靶标膜蛋白。目前还没有这个蛋白质高分辨的三维结构，药物小分子与这个通道蛋白的结合位点也是未知的。固体NMR在研究膜蛋白的结构方面有独特的优势。本项目将采用多维魔角旋转固体NMR技术，结合同位素标记技术，测定HCV p7在磷脂双层膜里的结构；同时采用REDOR技术，测量药物小分子与HCV p7的有关残基的核间距。通过比较药物作用前后膜蛋白的结构和动力学的变化、药物与膜蛋白作用的核间距的测量、以及基因突变实验的实验结果揭示药物小分子与HCV p7的相互作用位点，阐明药物堵塞HCV p7通道蛋白的机理。本课题的研究结果将为药物设计和筛选提供基本的实验数据，具有重要的科学意义和现实意义。

本项目通过研究HCV p7等病毒孔蛋白的固体NMR结构和药物相互作用，揭示了膜蛋白中重要的生物物理问题如膜环境对结构和功能的影响、水在膜蛋白功能中的重要作用，同时建立了一系列固体NMR新方法。标注本课题号的SCI论文有8篇，其中包括通信作者的Angew Chem Int Ed论文2篇，J Am Chem Soc论文1篇。在本项目执行期间，项目负责人获得2014年国家自然科学基金委的“杰出青年科学基金”并入选2014年中国科技部“中青年科技创新领军人才”，并获中国科学院“百人计划”结题优秀奖励。培养博士研究生3名，硕士研究生3名。