GSK-3β抑制剂调控细胞自噬平衡增强前列腺癌化疗敏感性的机制研究

多种权威指南（EAU，AUA等）均推荐化疗为高侵袭性激素抵抗型前列腺癌（PCa）的治疗方法。研究表明，化疗诱导的自噬反应是癌细胞逃避死亡的重要机制,自噬平衡可能是决定化疗敏感性的关键因素之一。申请者前期研究发现PCa细胞在饥饿应激时可通过有限的自噬维持存活，此时抑制糖原合酶激酶3β（GSK-3β）可调控Bif-1蛋白表达，从而增强细胞自噬活性，诱导自噬平衡进入不可逆损伤，导致细胞坏死发生。本课题拟在前期研究基础上，结合目前对VPS34/Beclin-1自噬复合体调控自噬平衡分子机制的新认识，探讨化疗刺激PCa细胞产生自噬以逃避死亡时，通过GSK-3β抑制剂调控细胞自噬平衡，从而增强化疗敏感性的作用，同时研究这一作用过程中，Bif-1蛋白介导的VPS34/Beclin-1复合体分别与下游ATG14L或Rubicon蛋白结合调控细胞自噬平衡转化的分子通路，为提高前列腺癌化疗效果提供新的解决方案

多种权威指南均推荐化疗为高侵袭性激素抵抗型前列腺癌（PCa）的治疗方法。目前研究表明，化疗诱导的自噬反应是癌细胞逃避死亡的重要机制，自噬平衡可能是决定化疗敏感性的关键因素之一。本实验从细胞水平、分子水平以及动物实验水平探讨GSK-3β抑制剂调控细胞自噬平衡，介导VPS34/Beclin-1复合体分别与下游ATG14L或Rubicon蛋白结合调控自噬平衡转化的分子通路，增强化疗明感性的作用进行相关研究。得出以下结果：（1）联合应用多西紫杉醇与GSK-3β抑制剂明显增强细胞毒性作用。多西紫杉醇联合GSK-3β抑制剂处理组细胞自噬水平增强，自噬相关蛋白表达明显增加，坏死相关的蛋白HMGB1明显增加。（2）多西紫杉醇联合GSK-3β抑制剂可以下调GSK-3β活性，上调自噬促进复合物beclin-1/ATG14的形成，下调自噬抑制复合物 beclin-1/Rubicon 的形成。（3）多西紫杉醇联合GSK-3β抑制剂处理组移植瘤体积及湿重均显著小于多西紫杉醇单独给药组及PBS空白对照组；TUNEL染色及免疫组化结果显示，多西紫杉醇联合GSK-3β抑制剂处理组细胞自噬水平及凋亡率均高于多西紫杉醇单独给药组及PBS空白对照组。.综上所述，GSK-3β抑制剂可以通过提高前列腺癌细胞自噬水平导致自噬性坏死，从而增强多西紫杉醇对前列腺癌细胞的化疗作用，为提高前列腺癌化疗效果提供了新的方案。