抗肿瘤天然产物土荆皮乙酸的全合成

The pseudolaric acids are a class of diterpenoids isolated from Tujingpi(Cortex Pseudolaricis), a traditional Chinese materia medica, with the most notable being pseudolaric acid B, which is the major antifungal constituent. Other bioactivities of pseudolaric acid B include antifertility, anticancer and antiangiogenic properties. Although many researchers in the synthetic community have been attracted by the unique activity and architecture of these compounds, only one asymmetric total synthesis of pseudolaric acid A, one total synthesis of pseudolaric acid B and one racemic synthesis of pseudolaric acid A have been published. Unfortunately, All the routes are rather lengthy,and some reactions suffer from low yields or selectivity. Therefore, an efficient and practical route to the pseudolaric acids remains to be a significant challenge. In this proposal we have designed a novel route toward the asymmetric synthesis of the pseudolaric acid B by introducing a unifying (4+3) cycloaddition of epoxy enolsilane as key step to construct the core structure, which was developed by our group. With this strategy, we aim to accomplish not only a novel and concise total synthesis of pseudolaric acids B, but also gain access to various pseudolaric acid derivatives efficiently, and thus lay the foundation and preconditions to enable the study of the bioactivities of this class of compounds and assemble their structure-activity relationship profile.

土荆皮酸是一类从我国传统中药土荆皮中分离得到的二帖类化合物，其中土荆皮乙酸是中药土荆皮中的主要抗真菌成分。除此之外，土荆皮乙酸还有抗早孕、抗癌、抗血管增生等生物活性。土荆皮酸独特的化学结构和优秀的生理活性激发了很多研究者的合成兴趣，然而迄今为止，仅有一例土荆皮甲酸，一例土荆皮乙酸的全合成以及一例消旋土荆皮甲酸的合成被报道。目前的合成路线或者步骤冗长，效率欠佳，或者存在选择性低的问题。本课题提出了一条全新的，以我们小组开发的环氧烯醇硅醚为亲双烯体的（4+3）反应为主要策略的土荆皮乙酸的不对称全合成路线。该路线简洁高效，且通过简单改变就可以应用在其他土荆皮酸类化合物的合成中。通过对土荆皮乙酸的全合成研究，我们有望建立一个通用的土荆皮酸类化合物的合成平台，从而对该类化合物的生物活性和构效关系进行更深入的研究。

土荆皮乙酸是从我国传统中药土荆皮中分离出来的二萜类化合物，在众多土荆皮酸中具有最高的抗真菌生物活性。此外，土荆皮乙酸还具有抗早孕、抗癌、抗血管增生等生物活性。本项目对土荆皮乙酸的全合成进行了充分研究。尽管由于不可预期的困难，我们最后没能实现该天然产物的全合成，但是我们设计并合成了几个合适的底物，应用我们课题组开发的分子内（4+3）环加成反应，成功地一步构建了土荆皮酸合成中最具挑战的反式稠合氢化甘菊环。通过对不同底物的（4+3）环加成反应结果的分析，我们对该类反应底物的局限性，取代基的位阻要求有了更深刻的认识。对环加成产物进一步的官能团转化，我们得到了土荆皮乙酸的高级中间体，距离完成全合成只有几步。特别是，我们多次利用一锅多步反应，大大缩减了合成步骤，提高了合成效率。在反应方法学方面，我们也开发了一条实用的合成路线，合成了一类手性氨基醇，可以应用在不对称催化反应当中。我们会继续完成土荆皮乙酸的全合成，并利用合成的独特的高级中间体，设计一系列土荆皮乙酸的类似物，有望得到活性更好的潜在药物分子。在本基金的资助下，发表了一篇高质量的综述文章。本项目培养了一名博士后和五名博士研究生，都在项目中受到了有机合成的专门训练，成为了有机合成的专门人才。