经分子内环化激活的快速释放型丙泊酚前药的研究

Propofol is commonly used in clinical anesthetics, which is characterized by a rapid onset, rapid recovery, but the poor water solubility of propofol limits its wider application. So the research of its derivatives become the hotspot of the sedative and hypnotic and narcotic drug development in recent years. However, the vast majority of current propofol derivatives can not release propofol fast due to the huge steric hindrance of hydroxyl in propofol.The study group have introduced the design principles of the intramolecular cyclization of the prodrug to propofol prodrug design and found a derivative of propofol which can release propofol fast , while the hydroxyl in its molecular is far away from the propofol steric huge area, so that it can be easily carried out diverse modification with various characteristics, such as water-soluble, etc.Therefore, the introduction of intramolecular cyclization principle is worthy of further research for propofol prodrug.In this study ,more design of such derivatives and its release rate, and structure-activity relationships, and activity characteristics will be researched to lay the foundation for looking good druggability propofol derivatives.

丙泊酚是目前临床常用的全身麻醉药物之一，其特点是起效迅速，恢复也迅速，但因极差的水溶性限制了其更广泛的应用。所以其衍生物的研究成为近年镇静催眠和麻醉药物开发领域的热点。但是目前研发的各种丙泊酚衍生物绝大多数都因丙泊酚羟基的巨大位阻而无法快速释放丙泊酚，从而丧失了丙泊酚的药效特点。本研究组将分子内环化的前药设计原则引入丙泊酚前药的设计中，目前已经发现了一种能够极快地释放丙泊酚的分子，同时其分子结构中的羟基远离了丙泊酚位阻巨大的区域，使其可以很方便地进行多样化的修饰，获得的化合物能够在保证丙泊酚释放速度的情况下获得诸如水溶性等多种特性。因此，将分子内环化原理引入丙泊酚前药的研究值得进一步深入和探讨。本研究将更加深入地设计此类衍生物并探讨其释放速度、构效关系和活性特点等基础性内容，为寻找到成药性良好的丙泊酚衍生物奠定基础。

本项目利用分子内环化机制合成一定数量的化合物，旨在发现快速释放丙泊酚原型药物的水溶性前药，以解决目前报道的丙泊酚前药起效时间长，分子利用率低的问题。在三年的研究中，我们在前期研究的基础上，在具有分子内环化特性的丙泊酚衍生物中引入氨基酸片段，增加药物水溶的同时，促进原性药物丙泊酚的释放，实验结果表明，这一设计极大地促进了丙泊酚前药在体内释放丙泊酚的速度，极大地提高了前药中丙泊酚的利用率。但随后的研究中我们发现，含有氨基酸片段的丙泊酚前药，具有较明显的心脏毒性，这类药物会一过性地引起心率失常，且比较严重，剂量增大后会引起大鼠立即死亡，因此严重地影响成药性。随后，我们提出，在羧基的α位引入氧原子的方法来增加酯键的水解，避免使用氮原子，从而规避丙泊酚氨基酸前药的严重心脏毒性。实验结果显示，氧原子取代氮原子后，前药引起心率失常的现象消失了，同时保留了一部分促进酯键水解的特性，使得新的丙泊酚前药获得了较快的体内水解速度，较高的丙泊酚利用率。综上，本研究获得了快速释放型丙泊酚水溶性前药，同时发现了氨基酸丙泊酚前药的心脏毒性，并针对这一问题就进行了一定改进，发现了α位含氧的丙泊酚水溶性前药，这种丙泊酚前药相比目前已经报道的其他丙泊酚水溶性前药，其在安全性和水解速度上取得了较好的平衡，较高的丙泊酚分子利用率，具有一定的成药性。