Hippo信号通路控制细胞衰老及肿瘤免疫的新机制

The Hippo pathway senses cellular conditions and regulates YAP/TAZ to control organ size and tissue homeostasis, and play pivotal role in tumorigenesis and progression. Cellular senescence is a special form of durable cell-cycle arrest that serves to embryonic development, wound healing and tumor suppression, while their deregulation often leads to cancer and chronic disease in multiple organs. The inherent correlation between Hippo pathway and cellular senescence is interesting but not well understood. Therefore, applicant proposes a study focusing on uncovering essential function of hippo signaling governed cellular senescence, unveiling the molecular mechanism, as well as their physiological function in cancer immunity. Our study pays attention to the critical scientific issue, as well as the demands of national interest. Successfully implemented project may offer potential therapeutic benefits for aging prevention and cancer immunity.

Hippo信号通路感知细胞外信号刺激，通过调节YAP/TAZ蛋白的转录共激活功能，控制器官大小、维持组织稳态，并且在肿瘤发生发展中具有重要功能。细胞衰老表现为永久性细胞周期阻滞，是机体调控胚胎发育、组织损伤愈合以及肿瘤抑制的主要命运决定方式，其异常调控是肿瘤发生和多种慢性疾病的重要成因。然而，目前尚未有工作系统性地报道Hippo通路在细胞衰老进程中是否发挥重要功能。基于此，申请人紧扣Hippo通路调控细胞衰老的机制与肿瘤生物学功能这一主题，通过多领域交叉，在分子、细胞和整体动物水平，重点揭示Hippo通路对细胞衰老进程的重要调控作用，解析Hippo通路调控细胞衰老的分子机制，以及该调控在肿瘤免疫中的生理功能。本研究计划充分兼顾重要科学问题与国家实际需求，项目的顺利实施将为研制细胞衰老及肿瘤免疫调节药物提供潜在的生物学靶标。

核酸天然免疫识别（Innate nucleic acids sensing, INAS）是机体感知微生物入侵以及自身组织损伤的重要途径，对宿主细胞抵抗外源微生物感染和维持自身稳态至关重要。葡萄糖是生物体维持正常生命活动的主要能量来源，也是机体细胞感知环境变动的重要媒介。近年研究也发现高血糖症以及糖尿病与微生物感染，包括冠状病毒感染的易感性密切相关。但机体如何整合葡萄糖水平的信息并因此调控宿主免疫，目前还知之甚少。. 蛋白激酶AMPK是机体主要的能量和葡萄糖丰度感应器，通过识别并修饰特定的氨基酸序列模式，磷酸化多种底物分子，并因此调控机体的糖类、脂类等代谢过程，维持细胞能量、氧化水平和营养平衡。我们起初在啮齿类动物病毒模型中发现一个有趣现象，不同类型的病毒感染都能诱导多种啮齿动物体内血糖水平迅速而急剧的下降，并因此导致组织和器官中AMPK的显著激活。随后的研究证明，AMPK能够直接识别TBK1蛋白的经典底物基序并高效磷酸化其511位丝氨酸，并因此促进TBK1的激活、TBK1-IRF3互作，以及MAVS和STING信号复合体的组装，从而显著促进天然免疫应答和抗病毒宿主防御。因此，降低葡萄糖水平、激活AMPK或者模拟AMPK修饰的TBK1基因定点敲入小鼠和细胞表现出超敏的天然免疫应答，而抑制或者阻断AMPK-TBK1信号则导致机体丧失对病毒感染的天然免疫识别和应答。