Nifedipine对巨噬细胞源性胆固醇逆向转运的影响研究

如何有效增强巨噬细胞源性胆固醇逆向转运（RCT），减缓甚至逆转动脉粥样硬化病变进展，始终是心血管领域的重要研究内容之一。L－型钙通道阻滞剂（CCB）具有降压作用以外的抗动脉粥样硬化作用，但机制不明。本项目基于CCB抗动脉粥样硬化作用机制及巨噬细胞RCT研究进展推测：CCB可能通过增强巨噬细胞RCT抑制或逆转动脉粥样硬化病变进程。为验证该假设：本研究拟采用ApoE基因敲除小鼠，以Nifedipine处理后，检测巨噬细胞RCT效率，同时测定血浆脂蛋白浓度，检测巨噬细胞、肝脏及小肠ABCA1、ABCG1、SR-BI、LXR等基因表达；并观察巨噬细胞源性胆固醇经肠道逆向转运的能力。本项目从巨噬细胞RCT角度探讨CCB对动脉粥样硬化病变的影响，结果将有助于阐明CCB抗动脉粥样硬化的作用机制及巨噬细胞RCT途径，为动脉粥样硬化性疾病的临床防治提供新的理论研究及治疗措施。

如何有效地减缓甚至逆转动脉粥样硬化病变的进展，已成为心血管研究领域的重中之重。巨噬细胞在动脉粥样硬化发生发展过程中扮演着关键角色。RCT可促进外周组织和巨噬细胞等细胞内胆固醇的清除，延缓动脉粥样硬化的发生与发展，是机体抗动脉粥样硬化最重要的机制之一。如何有效抑制这一环节并促进巨噬细胞内胆固醇的逆向转运一直是动脉粥样硬化研究关注的热点。本项目通过离体细胞研究及在体动物模型检测发现：(1)硝苯地平可促进小鼠巨噬细胞的胆固醇外流，并上调ABCA1、ABCG1、SＲ-BⅠ、LXＲα等相关基因及蛋白的表达。(2)硝苯地平可增强apoE-/-小鼠巨噬细胞源性胆固醇的逆向转运，上调肝脏及小肠ABCA1、ABCG1、SＲ-BⅠ、LXＲα等相关基因及蛋白的表达。(3)硝苯地平可能通过上调LXＲα等机制并增强胆固醇外流。(4)硝苯地平可抑制ox-LDL介导的人外周血巨噬细胞内脂质的聚集，这一效应可能与下调PKC-θ并减少CD36及SR-A表达有关。上述研究结果有助于探讨CCB抗动脉粥样硬化的作用机制并为动脉粥样硬化性疾病的临床防治提供新的理论依据及治疗措施。