热诱导型杂化氧化铁纳米载体联合siRNA用于肝癌早期诊断与靶向治疗研究

Recently, many new diagnostic & treatment techniques are playing utmost roles in the comprehensive treatment of tumors. However, it is a great challenge to achieve the integration of cancer diagnosis and treatment. This project will design heat-induced hybrid iron oxide nanocarriers for YAP gene regulation by siRNA and laser-induced photothermal therapy. According to the co-localization technology of magnetic resonance imaging and fluorescence imaging, these nano-drug carriers will eventually achieve the comprehensive diagnosis and treatment of hepatic carcinoma. Based on our previous study, manganese-doped iron oxide nanoparticles (MnIONPs) with high r2 relaxation rate were synthesized, and further co-loaded with siRNA and indocyanine green (ICG) by poly(lactic-co-glycolic acid and polyetherimide-polyethylene glycol, resulting in the fabrication of the heat-induced hybrid iron oxide nanocarriers. Then, the cellular uptake, transport and controlled release of nano-drug carriers will be real-time monitored by near-infrared fluorescence and magnetic resonance imaging. Afterwards, with the photothermal effect of ICG, YAP gene regulation and photothermal therapy of hepatocellular carcinoma will be further systematically investigated. This project is expected to further improve the therapeutic effect and safety of integrated tumor diagnosis & treatment, and provide reliable experimental basis and theoretical support for subsequent clinical research.

近年来，多种新型诊疗技术在肿瘤综合治疗进程中发挥着重要作用，但如何将其联合起来发挥协同递增作用，是实现肿瘤诊疗一体化的关键问题。本项目将设计一种热诱导型杂化氧化铁纳米载体，可集siRNA调控YAP基因和激光诱导光热治疗为一体，结合磁共振成像和荧光共定位技术，最终达到肝癌综合诊疗的目的。具体设想在前期工作基础上，制备一种r2弛豫率高的锰掺杂纳米氧化铁（MnIONPs），并利用聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚醚酰亚胺-聚乙二醇构建纳米载体，实现siRNA、MnIONPs和吲哚菁绿（ICG）在肝癌组织的共递送。运用近红外荧光和磁共振成像技术，对该载体细胞摄入与转运、siRNA控释及体内实时监控，实现该载体的可视化递送和肝癌组织诊断。最后，结合ICG的激光热效应，实现肝癌的YAP基因调控和光热治疗。本项目有望进一步提升肿瘤诊断与精准治疗的作用效果和安全性，对后续临床研究提供可靠的实验依据和理论支持。

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展复杂多变，具有高发病率、高死亡率、治疗手段有限、预后差等特点，使得阐明肝癌发生发展的分子机制，寻找新型肿瘤治疗方法中具有重要研究意义。本项目着眼于高效型热诱导磁性纳米药物递送系统的构建，从材料制备与性能优化、细胞及分子水平分析、动物治疗应用等三大方面展开了研究，取得了一些突破性的研究进展。主要成果如下：1. 我们通过前期研究与分析确定出了YAP1为肝癌的一种有效的致癌驱动因子和独立的预后危险因子，其过表达与肝癌患者术后无病生存期和总生存期密切相关，并提出构建了一种热诱导磁性纳米药物递送系统，将锰掺杂的磁性氧化铁纳米颗粒、光敏剂吲哚菁绿和YAP1 siRNA相结合，可依赖于808nm激光照射对治疗药物进行可控释放，实现NIR/MRI引导的低温光热治疗和siRNA介导的基因治疗。2.通过研究发现，在合适808nm激光照射的影响下，包裹的ICG可持续产生热量和ROS诱导热敏感型纳米药物载体的热膨胀和破裂，引起内容物的特异性释放。基于锰掺杂磁性纳米载体在MRI研究中表现为较好的T2造影剂，吸附的siRNA可以使YAP1基因在HCC中的表达降低到约35%，减少肿瘤细胞增殖和迁移。3.制备了多种以外泌体为载体的磁性纳米药物递送系统，实现肿瘤的特异性靶向治疗，效果显著。本研究为深入开展后续研究拓展了思路和方向，对明确肿瘤微环境对肿瘤复发转移的影响、提高肝癌治疗的疗效具有重要的意义。项目执行期间在包括Chem.Eng. J. Biomaterials, Nano Research等国际知名期刊发表通讯作者及合作作者学术论文8篇，授权中国发明专利2项，参编中文书籍1本。本项目负责人在项目执行期间获得国家自然科学基金面上项目和上海市自然科学基金面上项目资助，担任J. Funct. Mater.杂志客座编辑。项目执行期间协助指导博士生1人，硕士生2人。