氧化磷酸化通路异常在先天性纯红细胞再生障碍性贫血发病中的机制研究

Diamond-Blackfan anemia (DBA), charactered by hematopoietic defects only in erythroid lineage, is one of the inherited bone marrow failure syndromes (IBMFS). Research, which is focused on the key signaling pathways to investigate the pathogenesis of DBA, will contribute to enriching the theories of hematopoietic system development and the related diseases, and discovering new biomarkers of diagnosis and prognosis, or new targets of treatment. We have determined the oxidative phosphorylation (OXPHOS) pathway, which is significantly down-regulated in DBA patients, through RNA-seq and bioinformatics analysis. This pathway may be associated with DBA occurrence and development through regulating erythroid hematopoiesis. In this study, we will induce the erythropoiesis from CD34+ hematopoietic stem cells with OXPHOS inhibition. Then we will analyze the regulatory network of OXPHOS in erythroid differentiation using RNA-seq data and validate the candidates by biological experiments. We hope to clarify its function and mechanisms in DBA occurrence and development.

先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond-Blackfan anemia，DBA）是以红系造血衰竭为特点的先天性骨髓衰竭综合征。研究与DBA发病相关信号通路及其分子机制，有助于丰富血液系统发育及其相关疾病的理论体系，同时为临床研究提供新的诊断、预后标记和治疗靶点。项目申请人前期利用RNA-seq等组学技术及生物信息学整合分析方法，从转录组数据中发现氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）通路分子表达水平在DBA患者中显著下调，推测该通路可能通过影响红系造血参与DBA疾病的调控。本项目拟进一步在人骨髓造血干细胞中抑制OXPHOS通路并向红系细胞诱导分化，利用RNA-seq组学技术，系统研究OXPHOS通路异常对红系分化发育的影响及其分子网络机制，并结合生物功能实验进行验证，以期阐明其在DBA疾病发生和进展中的功能和机制。

先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond-Blackfan anemia，DBA）是以红系造血衰竭为特点的先天性骨髓衰竭综合征。DBA是一种异质性极强的疾病，核糖体蛋白基因突变是DBA主要的致病因素。是否存在通用的病理机制，可能是DBA疾病治疗的关键。项目申请人利用生物信息技术，从10例DBA患者转录组数据中发现氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）通路分子表达水平在DBA患者中显著下调，推测该通路可能通过影响红系造血参与DBA疾病的调控。本项目拟进一步在人造血干祖细胞中抑制OXPHOS通路并向红系细胞诱导分化，利用RNA-seq组学技术，系统研究OXPHOS通路异常对红系分化发育的影响及其分子机制，并结合生物功能实验进行验证，以期阐明其在DBA疾病发生和进展中的功能和机制。通过本项目研究，我们首次揭示了氧化磷酸化通路抑制是可能导致DBA的另一种病理机制。OXPHOS的抑制会导致核糖体生物合成过程缺陷以及红系分化缺陷。同时，我们也发现了OXPHOS的抑制导致核糖体生物学发生和红系分化的缺陷的缺陷的可能机制是通过RanGAP1蛋白介导调控的。我们也发现了CoQ10有望成为一种新的DBA患者临床治疗的辅助药物。本项目研究从DBA患者病理骨髓出发， 深入探讨了DBA发病的相关信号通路及其分子机制。该研究有助于丰富红系造血及其相关疾病的理论体系，同时为临床研究提供新的诊断、预后标记和治疗靶点。