盐霉素调控乳腺癌细胞Hippo信号通路的研究

Breast cancer is the most common and deadly malignant tumor among women worldwide, and its prognosis is closely related to recurrence and metastasis. Hippo signaling pathway plays an important role in breast cancer initiation and progression. As a novel antitumor drug, the inhibitory mechanism of salinomycin is still unclear. Our pilot studies suggested that salinomycin can effectively inhibit the transcription activity of Hippo signaling pathway and promote the degradation of transcriptional activator YAP/TAZ. In this proposal, firstly, we will clarify the molecular mechanisms by which salinomycin regulates Hippo signaling pathway using breast cancer cells; Secondly, we will evaluate the effect of salinomycin-regulated Hippo signaling pathway on breast cancer cell migration, invasion and microsphere formation of breast cancer stem cells; Lastly, we will further study the effect of salinomycin-regulated Hippo signaling pathway on breast cancer metastasis and the tumorigenic ability of breast cancer stem cells. Collectively, this proposed study will reveal molecular mechanisms of salinomycin regulating Hippo signaling pathway, and elucidate the effect of salinomycin-regulated Hippo signaling pathway on breast cancer suppression, which will open new prospects for the development of novel Hippo inhibitors.

乳腺癌是女性最常见、致死率最高的恶性肿瘤，其预后与肿瘤复发、转移密切相关。Hippo信号通路在乳腺癌的发生和发展过程中发挥重要作用。盐霉素作为一种新型抗肿瘤药物，其作用机理还不甚清楚。本项目前期结果显示盐霉素能有效地抑制Hippo信号通路的转录活性并促进转录激活因子YAP/TAZ的降解。该研究首先在乳腺癌细胞中阐明盐霉素调控Hippo信号通路的分子机制；继而评价盐霉素调控Hippo信号通路在乳腺癌细胞迁移、浸润和乳腺癌干细胞微球体形成过程中的作用；进一步在小鼠体内研究盐霉素调控Hippo信号通路在乳腺癌转移以及乳腺癌干细胞致瘤能力方面的作用。该研究将揭示盐霉素调控Hippo信号通路的分子机制，并将阐明盐霉素调控Hippo信号通路在抑制乳腺癌中的作用，将为今后研发新型Hippo信号通路抑制剂提供新的视野。

Wnt 信号通路在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用，然而，目前，还没有靶向Wnt信号通路的药物在临床上用于治疗肿瘤。在本项目的资助下，我们研究发现盐霉素在结直肠癌细胞中能阻断Wnt信号转录激活因子β-catenin和转录因子TCF4的相互作用，抑制Wnt信号，从而有效地抑制结直肠癌的发生、发展。.此外，利用该项目的资助，我们首次发现了灵菌红素是Wnt信号通路的有效抑制剂。灵菌红素能抑制乳腺癌细胞中β-catenin的活性和蛋白水平，阻断Wnt信号通路下游靶基因的转录，抑制乳腺癌细胞的迁移和浸润。在乳腺癌移植瘤模型和Wnt驱动的小鼠乳腺癌模型中，灵菌红素通过阻断Wnt通路，抑制肿瘤的生长。另外，我们发现兰花提取物石斛酚能在乳腺癌细胞中抑制LRP6的磷酸化来阻断Wnt信号通路，从而抑制乳腺癌细胞的迁移和浸润；我们还发现小分子化合物哇巴因也能抑制Wnt信号通路。.在获得该项目资助的最近一项研究中，我们发现促癌物TPA能激活Wnt信号重要激酶casein kinase 1（CK1）的活性，从而激活Wnt信号，导致肿瘤的发生。在这项研究中，我们找到了一种重要的促癌靶点CK1，这为以后肿瘤的预防和治疗提供了理论基础。.总之，在该项目的资助下，我们的研究成果为Wnt信号抑制剂的研发提供了理论基础和思路。