局部肾素-血管紧张素系统调控吸入性肺损伤时CD4+T淋巴细胞免疫平衡的机制研究

Smoke inhalation injury is generally defined as inhalation of thermal or chemical irritants. Despite advances in supportive care includingmechanical ventilation, smoke inhalation injury represents one of the most prevalent causes of death. Therefore, more attention should be paid to its pathogenic mechanisms. Previously, we found that the imbalance of CD4+ T lymphocyte subsets exist in rats with smoke inhalation-induced acute lung injury. Recent studies showed that RAS (renin-angiotensinsystem) may modulate the expression of CD4+ T lymphocytes. Currently, there is no report on the regulation of RAS on CD4+ T lymphocyte immune balance in smoke inhalation-induced acute lung injury. Therefore, we aim to clarify the hypothesis that Regulation of local renin-angiotensin system on CD4+ T lymphocyte immune balance in smoke inhalation-induced acute lung injury and its mechanisms, and provide novel drug targets for this deadly disease such as Angiotensin II receptor antagonist and angiotensin converting enzyme inhibitors , by using cell model and experimental animals.

吸入性损伤是热力或烟雾引起的气管、支气管以及肺实质损伤。由于病死率极高，吸入性肺损伤的治疗仍然面临挑战。因此，对于吸入性肺损伤发病机制的研究显得尤为迫切。本课题组前期研究发现，烟雾吸入性肺损伤时存在CD4+T淋巴细胞亚群的免疫失衡。近年来研究显示，肾素-血管紧张素系统 (renin-angiotensinsystem, RAS) 可能对CD4+T淋巴细胞的表达具有调控作用。目前，在烟雾吸入性肺损伤领域，尚无RAS系统调控CD4+T淋巴细胞免疫平衡的报道。因此，本课题拟利用细胞模型和实验动物模型，旨在阐明肺组织局部肾素-血管紧张素系统能否调控吸入性肺损伤时CD4+T淋巴细胞的免疫平衡及其分子机制，为血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂在烟雾吸入性肺损伤防治中的临床应用奠定坚实的基础。

本课题组建立了稳定的火药烟雾诱导细胞炎症损伤的体系。通过对火药烟雾诱导细胞产生炎症损伤的研究，揭示火药烟雾诱导吸入性损伤参与的炎症因子及支气管上皮细胞合成分泌炎症因子的机制。即黑火药烟雾诱导BEAS-2B细胞产生炎症损伤，产生白细胞介素-8 (Interleukin-8，IL-8) 等的机制可能通过ROS-P38MAPK-NF-κB氧化应激通路。 本课题组建立了火药烟雾吸入性肺损伤大鼠模型。通过对火药烟雾诱导细胞产生炎症损伤的研究，揭示火药烟雾诱导吸入性损伤过程中的组织损伤、炎性细胞浸润和毛细血管通透性，进一步检测烟雾损伤后大鼠肺组织中肾素-血管紧张素系统 (renin-angiotensinsystem, RAS) 的表达水平，包括血管紧张素II (angiotensin II, Ang II), 血管紧张素II 1型受体 (AT1 receptor，AT 1-R)、血管紧张素转化酶 (angiotensin converting enzyme，ACE)、ACE2。火药烟雾引起大鼠产生炎症损伤，可能与在局部肺组织激活的RAS系统有关；氯沙坦通过改善肺组织病理和动脉血气变化、减轻炎性细胞浸润和肺微血管通透性，对火药烟雾吸入性肺损伤大鼠具有保护作用。氯沙坦减轻火药烟雾吸入性肺损伤大鼠炎症反应的机制可能为通过下调肺组织中Ang II、AT1-R、ACE的表达，上调ACE2的表达水平以及抑制下游NF-κB信号通路的激活来调控CD4+ T淋巴细胞的免疫平衡，主要包括抑制Th2和Th17细胞的过度免疫反应、促进Th1细胞和Treg的免疫功能。 本课题基于细胞模型和动物模型，探索在烟雾吸入性肺损伤发病过程中，局部肺组织肾素-血管紧张素系统是调控CD4+T淋巴细胞免疫平衡的重要分子机制之一，为血管紧张素受体拮抗剂 (angiotensin receptor block，ARB) 或血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI) 类药物在烟雾吸入性肺损伤防治中的临床应用提供实验依据。