磁共振成像指导下的HBV相关原发性肝癌纳米光热/光动力协同增效联合治疗研究

There remains an urgent need to develop minimally invasive approaches for hepatocellular carcinoma (HCC) treatment. Photothermal therapy（PTT）and Photodynamic therapy (PDT) represent relatively new approaches for the treatment of HCC. These techniques, however, are limited by the low tumor cells uptake of photosensitizer and the nonspecificity of heat transfer. The study's specific goals are:① To synthesize and characterize graphene-based multifunctional nano-composites to increase tumor cells uptake of photosensitizer and targeted heat transfer. Then HCC will be treated based on photothermal-photodynamic synergistic therapy of graphene-based multifunctional nano-composites; ②To monitor local photo-consumption of oxygen by a tumor using blood oxygen level-dependent MRI to facilitate Photodynamic therapy procedures while concurrently developing and validating a thermal dosimetry model based on quantitative MR temperature imaging (MRTI) for effective and safe treatment; ③To evaluate photothermal-photodynamic synergistic therapy efficacy and relative pathological mechanism by setting up an evaluation system. This stuay will provide new strategy for photothermal /photodynamic synergistic treatment and treatment monitoring. Also this study will be very important for improving and prolonging patients's life.

乙型肝炎病毒(HBV)等诱发因素导致的原发肝癌（HCC）的微创治疗是肝癌治疗研究的热点。光热治疗(PTT)和光动力治疗(PDT)是兴起的治疗HCC的新型微创治疗技术，但由于PTT中热传递的非专属性和PDT中光敏剂在肿瘤细胞低摄取量，限制了这些技术在HCC治疗中的应用。本项目将通过①构建HCC靶向多功能纳米材料以增加肿瘤的光敏剂摄入和靶向热传递，并将其应用于HCC的光热/光动力协同增效联合治疗；②在治疗过程中引入无创实时磁共振(MR)温度监控和MR氧含量测定，以建立MR成像指导下的PTT/PDT效能监测体系，确保治疗的安全性和有效性；③建立HCC联合治疗后的无创MR活体疗效评价体系，明确治疗引起的影像改变的病理学基础和可能的机制。本项目的研究将为建立新的肝癌纳米光热/光动力协同增效联合治疗手段和完善新疗效监测体系提供完整的策略，对提高HCC整体治疗水平以及延长患者生命将有着重要的临床应用价值

原发肝癌（HCC）的微创治疗是肝癌治疗研究的热点。肿瘤光热治疗技术(photothermal therapy, PTT) 和光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)是继传统手术、化疗、放射治疗之后兴起的治疗肝癌的新型医疗技术，但由于PTT中热传递的非专属性和PDT中光敏剂在肿瘤细胞低摄取量，限制了这些技术在HCC治疗中的应用。本项目研究目标是通过构建HCC靶向多功能纳米材料以增加肿瘤的光敏剂摄入和靶向热传递，并将其应用于HCC的光热/光动力协同增效联合治疗。同时在治疗过程中引入无创实时磁共振(MR) 温度监控和MR氧含量测定，以建立MR成像指导下的PTT/PDT效能监测体系，确保治疗的安全性和有效性，明确治疗引起的影像改变的病理学基础和可能的机制。本项目在研究的过程中成功建立了小鼠原发肝癌的模型，但由于建模周期长（需要六个月左右的时间），且肿瘤从发生到长成巨大肿瘤的时间只有两周，极大限制了该模型在研究中的应用。因此大部分实验数据的采集采用的是皮下肿瘤模型。 本项目成功合成了靶向性纳米多功能复合材料，并进行了体外的表征、细胞实验以及皮下荷瘤小鼠的治疗监测。通过多种磁共振成像手段追踪了纳米材料介导光热治疗，研究发现这些技术能够很好的监测不同温度水平及不同温度持续时间会下肿瘤微环境变化。令人感兴趣的是，在研究中发现对肿瘤微环境的干预却不会很大的影响纳米材料的治疗效果。同时本项目完善了磁共振温度测量的程序，并在实验中优化了后处理算法，使用该序列实现了对光激发后纳米材料光热效应的活体实时无创温度监控。同时本项目还在项目执行过程中也展开了一些原计划没有列入的内容，如合成磁性纳米多功能复合材料，在外加磁场的作用下，观察到了外加磁场下纳米材料的肿瘤富集。同时本课题还利用不同动物肿瘤模型和磁共振技术，明确了肿瘤在乏血供条件下对纳米光热治疗效果远差于富血供的肿瘤，因此可将磁共振技术用于在治疗前肿瘤的筛选。这些实验结果将为纳米材料的未来临床肿瘤治疗上的扩展应用提供坚实的实验依据。