基于噬菌体-细菌-宿主互作网络分析研究肠道菌群和结直肠癌的关联机制及噬菌体干预治疗策略

Colorectal cancer is one of the major cancers that threaten human health, and it has been clearly shown that intestinal microbiota is related to the development of colorectal cancer. However, the exact role of intestinal flora and its mechanism for the development of colon cancer is not clear. This project aims to develop and improve bioinformatics methods and systems biology research strategies to study the interplay network among human gut bacteriophages, bacteria and host. By constructing the protein interaction network between microbiome and host comprehensively, it will help to reveal the characteristics of the targeting characteristics of microbiome to the host, and discover new therapeutic targets. On the one hand, it will reveal the regulatory effect of gut microbes in cancer related pathways and the mechanism of key microbial proteins through structural and molecular biology. On the other hand, it will provide clues and bases for the development of novel phage therapy strategies to intervene in cancer treatment by manipulating intestinal flora.

结直肠癌是威胁人类健康的主要癌症之一，现有研究已明确表明人体肠道微生物与结直肠癌的发生发展相关。然而，肠道菌群的确切作用及其在介导结肠癌发生发展方面的机制尚未清楚。本项目旨在开发和完善生物信息学方法和系统生物学的研究策略，研究人体肠道噬菌体组、菌群及宿主间的相互作用关系。全面构建微生物组与宿主间的蛋白质互作网络，揭示微生物组对宿主靶向目标的选择特征，并进一步发现新的治疗靶点。一方面，揭示肠道微生物对癌症相关通路的调控作用，并通过结构生物学和分子生物学手段揭示关键微生物蛋白的作用机制；另一方面，通过噬菌体与细菌间的互作关系识别，开发通过操纵肠道菌群来干预癌症进程的噬菌体治疗新策略。

噬菌体-细菌-宿主两两之间相互作用与人体的健康和疾病的关系是科学研究的前沿和热点，对于复杂疾病的诊断和治疗具有重要的指导意义。这里我们开发了一系列用于微生物基因组的免疫及防御机制研究的自动分析工具和在线分析平台，并成功鉴定了2个Cas12a的抑制蛋白AcrVA4和AcrVA5。开发了在细菌基因组上识别原噬菌体区域的生物信息学方法DBSCAN-SWA，在噬菌体基因组识别尾部模块的生物信息学方法PhageTailFinder，为方便改造特定的噬菌体实现噬菌体治疗给予一定的方法支持。在病毒感染和宿主免疫反应分子机制研究方面，利用单细胞测序数据研究了COVID-19患者针对SARS-CoV-2感染的适应性免疫反应机制及康复患者的免疫记忆建立情况，利用宏基因组测序数据研究了COVID-19轻重症患者的口咽菌群变化特征及其与疾病严重程度的关联，对于理解重症和轻症患者的发病和康复机制，以及设计防治SARS-CoV-2感染的疫苗和治疗药物提供一定的数据支持。