肿瘤相关巨噬细胞（TAM）介导的TNFα-NF-κB信号通路在非可控性炎症向肿瘤恶性转化中的作用及机制研究

本项目紧扣当前非可控性炎症恶性转化的研究热点，结合本实验室最新研究成果，对巨噬细胞和肿瘤细胞的相互诱导和教化作用的分子机制进行深入研究：1）在体内外水平研究肿瘤相关巨噬细胞对于肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭的影响；2）揭示NF-kB信号通路及相关炎症因子的分泌在肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤细胞恶性转化中所扮演的功能；3）初步探讨肿瘤细胞反馈分泌的细胞因子对于肿瘤相关巨噬细胞激活机制；4）在病人组织水平研究微环境中肿瘤相关巨噬细胞NF-kB信号通路与癌症临床分期、转移和预后的相关性，验证在分子和细胞水平的发现；5）以肿瘤相关巨噬细胞中NF-kB信号通路为靶标筛选天然抗炎抗肿瘤小分子化合物，抑制肿瘤细胞的恶性转化。本课题的完成将有助于阐明巨噬细胞在非可控炎症促进肿瘤细胞恶性转化过程中发挥的重要功能，了解肿瘤微环境中炎症细胞与肿瘤细胞相互诱导和教化机制，为肿瘤的防治奠定坚实可靠的理论基础。

肿瘤的发生发展是一个多基因、多阶段、多步骤的复杂过程，包括致癌因素的暴露、慢性非可控性炎症促使的肿瘤微环境的形成、局部细胞的增生异变，并进一步恶性转化。一方面慢性非可控性炎症促使细胞恶性转化，另一方面组织细胞致癌性改变和恶性转化进一步促使了炎症微环境的加剧。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤相关炎症过程中的一种主要的细胞群, 该类细胞由癌细胞分泌的MCP-1、CSF-1等因子招募到肿瘤组织周围的微环境中，通过分泌细胞因子、生长因子，参与了肿瘤生长、侵袭转移、血管生成、免疫抑制等多个过程，与病人的放化疗不敏感性及不良预后相关。CCR2是一种G蛋白偶联受体，主要表达在单核细胞/巨噬细胞上，在巨噬细胞的招募过程中发挥核心作用。项目组利用多种动物模型（原位肝癌、原位肝癌术后复发、皮下肝癌模型）和阻断技术（CCR2小分子拮抗剂，CCR2敲除小鼠）评估了肿瘤相关巨噬细胞及其内部的MCP-1/CCR2/NF-kB信号通路在肝癌发生发展过程中的重要作用。研究发现：1）小鼠肝癌体内生长依赖机体的CCR2活性；2）MCP-1/CCR2/NF-kB信号通路在微环境中肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞、CD8+ T细胞之间的交互作用中发挥重要功能；3）阻断机体CCR2活性可以有效抑制肿瘤相关巨噬细胞的招募，解除其对CD8+ T细胞的免疫抑制作用，从而增加CD8+T的招募和对于肿瘤细胞的免疫杀伤功能，抑制小鼠肝癌的生长和转移过程。该项目进一步阐释了在肿瘤发生和发展过程中微环境中肿瘤细胞、TAM和免疫T细胞在肿瘤免疫抑制过程中的交互作用，揭示MCP1/CCR2/NF-κB信号通路及下游相关细胞因子网络调控模式，进而阐释微环境中巨噬细胞在肿瘤恶性进展过程中的网络调控方式和分子机制，揭示了靶向肿瘤相关巨噬细胞作为抗肿瘤的策略的可行性。