新基因PALB2在乳腺癌转移中的功能和调控机制研究

本课题在我们前期研究基础（Clin Cancer Res 2008;14:5931-7）上探讨PALB2在乳腺癌细胞转移中的新功能，以PALB2与Paxillin相互作用为切入点，从分子、细胞、动物和人群水平深入研究PALB2在乳腺癌细胞上皮至间叶转换（EMT）和促进癌细胞转移过程中所发挥的功能和分子机制。包括：①PALB2表达水平与乳腺癌细胞转移能力的相关性研究；②发现新的PALB2相互作用蛋白Paxillin，探讨两者相互作用在乳腺癌转移过程中发挥的功能及机制；③利用多种模式动物系统探讨PALB2在乳腺癌转移不同阶段、远端转移器官特异性中生物学功能；④研究PALB2与乳腺癌病人的临床分期和预后相关性。本课题的完成将有助于阐明PALB2在乳腺癌转移中所发挥的重要功能，进一步丰富乳腺癌发生和转移的机制及信号传导网络，发现乳腺癌转移新靶标，为乳腺癌防治和提高病人的预后提供坚实可靠的理论基础。

前期研究发现PALB2基因突变与乳腺癌发生风险相关，然而PALB2基因突变在自发性乳腺癌中非常罕见且它在乳腺癌预后中的作用未见报道。在该项目中，项目组对PALB2与乳腺癌预后的相关性及其对乳腺癌细胞转移的作用功能和潜在分子机制进行了研究。主要内容包括：1）PALB2表达水平与乳腺癌病人预后相关性研究；2）PALB2在乳腺癌细胞迁移和侵袭过程发挥的功能；3）PALB2促进乳腺癌细胞迁移和侵袭的潜在机制。研究结果显示PALB2在乳腺癌组织中高表达(P < 0.001)且其高表达水平与乳腺癌病人预后相关，PALB2促进乳腺癌细胞MDA-MB-231的迁移和侵袭，其作用机制可能与E-cadherin的转录抑制和NF-κB激活相关。项目的完成提示PALB2作为乳腺癌病人预后指标的潜在应用价值，首次阐明PALB2在乳腺癌转移中所发挥的重要功能，为乳腺癌防治和提高病人的预后提供了理论基础。