黄连解毒汤药效成分透血脑屏障机理和复方配伍促进成分透过规律实验研究和计算机仿真

The applicant chooses the huanglianjiedutang as the research object, focusing on the scientific problems: A substantial increase in the scientific blood-brain barrier permeability after compound compatibility for medicinal components of Chinese medicineincorporating multidisciplinary means: 1. explore the construction method for the in vitro blood brain barrier (BBB) similar to organism as much as possible with morphology and function as the indexes. 2 Elaborate the penetration performance and process of the traditional Chinese medical ingredients with respect to BBB coupling the BBBM permeability experiment and "computer simulation" means. 3. attempt to establish a mathematical model, which is able to predict the structural parameters of molecules of the traditional Chinese medical ingredients and correlation of permeability for in vitro blood brain barrier.4.Choose the Huanglianjiedu soup as a model drug, discover the ingredients of Chinese medicines through the blood-brain barrier objective laws Lay a solid theoretical foundation for preparing biomimetic membrane with BBBM as the foundation. Build a new development direction incorporating chemical engineering and life science, develop a new horizon of membrane science fundamental research, and promote the fundamental researches on the traditional Chinese medicine in China to achieve a higher level internationally.

申请人采用黄连解毒汤作为模型药物，针对中药药效成分经复方配伍后可相互促进血脑屏障透过性这一科学问题，融合多学科手段：①以形态、功能为评价指标，探索尽可能接近生物体的离体血脑屏障模型（BBBM）的构建方法。②耦合动物实验、BBBM透过性实验与"计算机仿真"手段阐述中药成分对BBB的透过过程。③探索在透过血脑屏障的作用下，中药药效成分之间的相互作用以及其对血脑屏障的作用。④以黄连解毒汤为模型药物，探索中药药效成分透过血脑屏障的客观规律。为后续尝试使用BBBM为基础制备仿生膜打下坚实理论基础。通过先进理念开展中医药学与现代分离科学、计算机化学、材料化学工程等多学科交叉研究，构筑化学工程与生命科学相互融合新生长点，开拓中药药剂学基础研究新视野，推动我国中医药领域基础研究走向国际前沿。

研究团队采用黄连解毒汤作为模型药物，针对中药药效成分经复方配伍后可相互促进血脑屏障透过性这一科学问题，融合多学科手段，完成了如下的研究内容：.1. 按照黄连解毒汤原方比例，建立了小檗碱、黄芩苷、栀子苷三种药效成分及其配伍的模拟组合，分别以黄连解毒汤组、单体药物组（小檗碱、黄芩苷、栀子苷），配伍组合药物组（小檗碱+黄芩苷+栀子苷）灌胃给药，通过分析其血浆、脑组织、脑脊液的药代动力学数据探讨其透过体内血脑屏障的规律。.2．建立离体血脑屏障模型，分析单体、配伍、全方三组的血脑屏障透过过程和透过规律。.3．采用计算机仿真技术对黄连解毒汤中的主要药效成分小檗碱、黄芩苷、栀子苷和P-gp，MRP1、Claudin-15蛋白进行分子对接和相互作用分析，从分子尺度尝试阐述其透过血脑屏障的相互影响规律。.综合体内、体外、计算机仿真数据，研究发现：①黄连解毒汤全方入药可以促进小檗碱、黄芩苷、栀子苷的吸收，提高其体内血浆的Cmax和AUC0-∞；②脑组织药代动力学数据和离体血脑屏障实验数据获得了相似的结果，即：配伍给药可以显著提高小檗碱、黄芩苷在脑组织中的分布，降低栀子苷在脑组织中的分布。其原因可能是三种小分子药效物质与外排蛋白（P-gp等）的“竞争结合”作用，同时可以调节血脑屏障通透性。③黄连解毒汤复方和不同的药效物质组合不仅影响小檗碱、黄芩苷、栀子苷吸收和脑部转运，还对它们的药代动力学性质产生影响。.这将丰富中药复方配伍理论的科学内涵，为治疗脑源性疾病的中医药复方配伍提供依据，为突破脑病治疗药物开发的瓶颈问题提供研究思路和方法。