HCN通道在蛛网膜下腔出血后皮层播散性抑制发生中的作用及机理研究

皮质播散性抑制(CSD)是蛛网膜下腔出血（SAH）神经元过度兴奋后伴发的一种扩散抑制性脑电波，其与SAH后迟发性神经功能障碍的发生密切相关。超极化激活-环核苷酸依赖的阳离子通道（HCN通道）是一种非选择性阳离子通道，参与树突信息整合，调节皮层神经元电活动，该特性使其很可能参与了CSD的发生。我们前期研究已经表明：改变HCN通道功能状态能够显著影响皮层神经元兴奋性。据此我们推测，在SAH后特定病理条件下很可能存在着HCN通道的功能、表达变化，使皮层神经元电活动发生改变，从而介导或者易化了CSD的启动和播散，并参与了SAH后CSD相关疾病现象的发生。本研究从HCN通道介导皮质播散性抑制的新角度出发，拟建立SAH大鼠及脑片模型，结合膜片钳、免疫组化、皮层电记录、微循环评价等技术观察SAH后HCN通道功能、表达的变化及其对CSD的影响，并探讨相关机理，期望为SAH的治疗提供新的靶点。

蛛网膜下腔出血(SAH)是最常见的出血性脑血管意外之一,主要为颅内动脉瘤破裂所致。颅内动脉瘤本身多可通过外科手术或介入治疗获得治愈，但其伴发的SAH却导致超过40%的患者死残，为制约破裂动脉瘤疗效的关键环节及研究热点。SAH后继发性脑损伤机制至今尚未阐明。最新研究认为以“皮质播散性去极化”为代表的神经元兴奋性紊乱在SAH后继发性脑损伤中扮演重要角色。“超极化激活-环核苷酸门控的阳离子(HCN)通道”被称为神经电环路稳态调控中的“制动器（brake）”，其在神经元兴奋性调节中发挥重要作用。项目组在国家自然科学基金（NO.81000506）的支持下，以HCN通道为切入点，研究其在SAH后以皮层播散性抑制为代表的神经元兴奋性紊乱发生中的作用及其相关机制。本项目按照计划书要求，目前已顺利实现了项目申请书中的如下目标：①阐明了SAH后脑内HCN通道的功能、表达变化情况②明确了SAH后HCN通道在以皮层播散性抑制为代表的神经元兴奋性紊乱发生中的作用，并探讨了其相关机制。其具体研究成果如下：①在体结果显示SAH后早期存在海马CA1区HCN1通道的表达下调；②离体研究显示在模拟SAH环境下，海马CA1区锥体神经元异常放电，同时伴有HCN通道电流的减小，并且此过程可以受NO\cGMP信号通路调节。上述研究结果已于近期发表在神经科学权威杂志《J Neurosci》上，并作为该杂志热点文章重点加以介绍和讨论。本研究首次揭示了HCN通道在SAH后神经元兴奋性紊乱发生中的重要作用，论文发表一年多来，相关结果已被《Progress in Neurobiology》、《Neurology》等知名杂志所多次引用。