系统性红斑狼疮早期脑损害的脑功能和结构磁共振及分子免疫机制研究

系统性红斑狼疮是全身性的自身免疫疾病，脑和神经系统经常受累且导致治疗更为困难及预后更差，但因症状表现多样和隐匿，脑受累的早期诊断非常困难。本课题组先前的研究支持狼疮患者的脑白质受累可能出现于疾病极早期，甚至先于神经系统症状的出现，且与免疫抑制剂疗效有关。但患者脑功能的异常及灰白质细微结构的损害还不明确，这些脑损害的分子免疫基础也不清楚。本研究选择无神经系统症状和严重器官受累的狼疮患者以及匹配的健康对照，进行脑功能和结构磁共振检查，并检测相关自身抗体和细胞因子。主要目的是探索狼疮患者在明显神经系统症状和严重器官受累出现之前是否已存在早期细微脑结构和功能的损害；同时结合细胞因子和自身抗体，探索狼疮脑损害可能的分子免疫机制，为疾病的临床早期诊断和干预提供理论依据。

系统性红斑狼疮（SLE）是病因不明、复杂的自身免疫性多系统炎性疾病，常累及中枢神经系统，但早期诊断困难，本研究的目标是运用包括3D结构、静息态脑功能和弥散张量成像的多模态磁共振研究技术，寻找SLE患者的早期脑损害，探索脑结构或功能变化的分子免疫机制。 .本项目按计划圆满完成样本收集，包括SLE患者138例和正常对照145例，建立了SLE脑影像学数据库；对SLE合并的情绪与认知障碍机制进行了研究；对SLE合并情绪障碍的遗传和表观遗传机制进行了探索；建立并应用多模态磁共振技术发现了系统性红斑狼疮多个特征性的脑结构异常，讨论了免疫抑制治疗对脑损害的作用。.研究结果发现，SLE患者抑郁焦虑等情绪障碍高发，且在无明显的神经系统损害时即已出现，并与SLE疾病活动程度相关，抑郁焦虑严重程度与anti-P0抗体有明显相关性；对SLE的分子遗传分析表明，5羟色胺系统基因多态性（如5-HTTLPR）可能影响SLE患者伴发的抑郁，而5HT1A基因低甲基化则与疾病易感性有关。脑影像学研究发现：无明显神经系统损害患者的脑灰质与白质密度可出现明显降低，且脑灰质的密度与疾病活动度呈负相关；接受过免疫抑制剂治疗的患者，其脑灰质和脑白质的密度均高于未接受过免疫抑制剂治疗的患者；部分自身抗体与SLE患者的脑密度下降有关，如抗心磷脂抗体或抗SSB/La抗体阳性患者的脑白质的密度低于上述抗体阴性的患者，而抗SM抗体或抗U1RNP抗体阳性患者的脑灰质密度则低于上述抗体阴性的患者，因此这些抗体的出现可能预示患者的早期脑损害。本项目还发现患者的白质体积与认知功能正相关，因此脑白质体积下降可能是患者认知功能障碍的病理基础。而SLE患者双侧海马密度体积均明显下降，且SLE患者双侧海马密度体积与疾病严重程度、器官损害程度包括肾损害均密切相关。结合自身抗体分析，发现SLE患者海马体积密度与抗SSA52 和抗DS-DNA自身抗体有关，因此患者的海马损伤可能与疾病的自身免疫损伤有关。.通过该项目，搭建了整合多模态磁共振、遗传及表观遗传学技术研究系统性红斑狼疮的分子影像学平台，培养了相关技术人员，研究结果发表7篇论文，含SCI 3篇，完成硕士论文2篇，为深入了解系统性红斑狼疮发病机制及临床分型或早期诊治均提供了参考。研究成果获云南省卫生科技成果三等奖及云南省科技进步奖三等奖各一项，并获2014年国家自然科学基金1项。