二肽基肽酶IV在热性惊厥疾病中的作用机制研究

Febrile Seizures (FS) are the most common type of central nervous system dysfunction syndrome in infants and children. Epidemiological studies have reported that these children have 10 fold increases in risk of subsequent epilepsy, associated with mental retardation and physical development disorder. Increasing evidence support the involvement of immune and inflammatory processes in the etiopathogenesis of seizures. How to find novel immune inflammation-related genes and pathogenic mechanism is pivotal for treatment and prevention of FS. Our previous work has established a stable method to sort out two rat phenotypes: Hypertheimia-prone and Hyperthermia-resistant rats based on assortative mating and directional or stabilizing selection. The present project will further investigate the role DPP4 gene involving in the pathogensis of FS. We found that DPP4 inhibitor alleviated the febrile seizures through pharmacological experiments. Future work will be expected to establish prediction model of FS thus to fulfill and enrich the hypothesis of neuro-immunity in the pathogensis of FS. This study will provide theoretical and experimental basis for the prevention and treatment of FS.

热性惊厥（Febrile Seizures,FS）是一种发生在婴幼儿和儿童时期常见的中枢神经系统功能异常综合征。流行病学调查显示这类儿童后期发生癫痫的危险是一般儿童的10倍，严重影响广大患儿的智力发育和身心健康。目前FS确切发病机制尚不清楚，最新研究表明免疫炎症反应在FS的发生发展中起到重要作用。如何发现新的免疫相关基因并探讨其致病机制是防治FS的关键。我们前期工作中通过热水浴诱导和人工定向选择繁育的方法，筛选出FS敏感鼠和耐受鼠，并利用全基因组表达谱基因芯片筛选新的FS候选易感基因。经过基因芯片数据分析和功能预测，我们选取二肽基肽酶IV（DPP4）作为FS候选易感基因进行研究, 并通过动物药理学实验得出DPP4抑制剂可以有效抑制FS的发作。本项目将进一步从分子、细胞、动物水平深入探讨DPP4在FS发生发展中的分子机制，丰富和完善FS的神经免疫机制假说，为防治此类疾病提供理论和实验依据。

热性惊厥（Febrile Seizures,FS）是一种发生在婴幼儿和儿童时期常见的中枢神经系统功能异常综合征。前期工作中，我们筛选的得到了FS相关易感基因二肽基肽酶IV（DPP4）.本课题通过分子生物学、细胞生物学及动物药理学等技术对DPP4在FS疾病中的功能和机制进行了初步研究。首先我们利用定量PCR和蛋白免疫印迹法对DPP4的脑部表达情况进行了研究，发现在海马皮层部位都有大量表达。随后，通过动物药理学实验，对DPP4的功能进行了初步研究。研究发现DPP4抑制剂可以有效抑制FS的发作；降低FS大鼠脑部促炎因子表达；改善FS大鼠学习记忆能力和空间认知能力。通过细胞实验对其机制进行了初步研究，发现DPP4可以影响其下游通路的GLP-1和GLP-1R的表达水平，并且能够调节核转录因子NF-KB的磷酸化水平。综上所述，本研究对DPP4在FS中的功能和机制进行了初步研究，为后续实验工作提供了重要线索并奠定了坚实的基础。