肠道胆汁酸-FXR代谢轴在非酒精性脂肪性肝病肝脏脂质代谢中的机制研究

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has a increasing prevalence rate world wide and there has no precision method nor drugs could be the targeted therapy, NALFD became a major medical and social problem. Previous studies suggest that bile acids metabolism disorder occurs the duration of the metabolic syndrome and might be novel intervention targets of the lipids metabolism disorders, there has no systematic studies on whether bile acid could improve hepatic lipids metabolism. In clinical, we find those obesity patients who underwent Roux en Y operation has a plasma bile acid level increasing and a metabolic improvement far before the body weight loss, hints a intestine bile acids and hepatic lipids has a crosstalke. In our project, we will taking gut and liver as “one” lipids metabolic unit, using the metabonomics methods to uncover the role of intestinal bile acids-FXR metabolism axis using RYGB surgery model, FXR global and intestinal tissue specific knock out mouse would used in our program to figure out the possible mechanisms of intestinal bile acids-FXR metabolism axis’s function in hepatic lipids metabolism homostasis.

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）患病率逐年增长，已成为危害人群健康的重大临床和社会问题，目前无有效的针对性治疗方案。胆汁酸代谢异常贯穿代谢综合征的发生发展并有可能成为脂代谢紊乱潜在的干预靶点。申请人由以减肥为主要目标的胃绕道旁路术（RYGB）术后患者血浆胆汁酸明显升高且与代谢改善明确相关这一临床现象出发，基于前期研究已证实的“肠道胆汁酸-FXR代谢轴参与NAFLD的肝脏脂质代谢”的结果，将肠道-肝脏作为代谢的“整体”单元，以肠道胆汁酸-FXR代谢轴的功能为切入点、以两种NAFLD动物模型行RYGB手术为主要观察对象、以代谢组学为研究方法分析胆汁酸组学改变及其对肝脏脂质代谢的作用，利用全身和肠道FXR敲除小鼠为工具进一步探索肠道胆汁酸-FXR代谢轴影响肝脏脂质代谢稳态调节的可能机制，为靶向药物开发提供理论依据。

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是危害人群健康的重大临床和社会问题，目前无有效的针对性治疗方案。胆汁酸代谢异常贯穿代谢综合征的发生发展并有可能成为脂代谢紊乱潜在的干预靶点。申请基于前期研究已证实的“肠道胆汁酸-FXR代谢轴参与NAFLD的肝脏脂质代谢”的结果，将肠道-肝脏作为代谢的“整体”单元，应用代谢组学为研究方法分析胆汁酸组学改变及其对肝脏脂质代谢的作用开展研究，结果提示，改变实验动物的肠道菌群后可以很好的改变糖尿病动物的代谢模式，影响糖尿病动物模型整体的糖脂代谢紊乱，并影响肠道和主要糖尿病受累器官肾脏和心脏的组织结构、功能，相关研究成果已发表；另一方面，从干预角度着手，我们发现胆汁酸干预后可以影响动物的脂质代谢模式，因此，结合临床中使用的不饱和脂肪酸这一安全的改善脂质代谢药物，我们进行了干预研究，结果显示，补充不饱和脂肪酸酸后，糖尿病动物的脂肪肝病理改善，胰岛素抵抗和代谢性炎症改善，脂肪组织的炎症水平明显改善，这一途径通过影响炎症小体NLRP3及下游信号实现。同时，针对胆汁酸和脂代谢相关的研究热点，我们也进行了相关综述并发表。研究结果提示胆汁酸和脂肪酸谱紊乱是代谢综合征的重要表现和潜在干预靶点，通过打破或改善已发生改变的胆汁酸或脂肪酸谱紊乱，可以很好的改善代谢综合征的疾病进程，研究成果具有一定的推广和应用价值。