胰源性PANDER通过影响胰岛功能和肝细胞代谢参与胰岛素抵抗发生的机制研究

Insulin resistance is the key step in metabolic syndrome, with the features of the insulin compensatory increased secretion and insulin target organ sensitivity loss. Previous studies usually take beta cell and the target organ as the independent object in memabolic disease, which might leading us a side-view of understanding metabolic syndrome. PANDER is the only novel cytokine co-secretion with insulin,which has the same secretion ragulation with insulin ,may paly roles in insulin secretion regulation. Previous studies have confirmed that liver-derived PANDER can increase fatty liver formation through FoxO1 pathway and made hyperlipodimia. In this study we will focus on the islet and liver as a whole, the pancreatic derived PANDER increased in metabolism homostasis disorder,and this would affect on insulin secretion, islet survival and make one of most important insulin sensitive organ- - liver suffering hepatic insulin resistance metabolic disorders and metabolic inflammation.In order to clarify in this process in this study, the first time, islets and insulin target organs as the overall study of the interaction, will give us a brand new understanding of insulin resistance and metabolic syndrome .

胰岛素抵抗是代谢综合征发生的核心步骤，具有胰岛素代偿性分泌增加和胰岛素靶器官敏感性减退的特点。以往的研究通常将胰岛素的分泌和胰岛素的靶器官分别作为研究对象，不能完全解释其中的联系。本课题中所关注的PANDER是目前发现的唯一与胰岛素共分泌的新型细胞因子,具有与胰岛素共同的分泌调控方式，之前的研究中已经证实，肝源性的PANDER可以通过FoxO1途径影响肝细胞内脂质代谢。本研究将以胰岛和肝脏作为整体,研究机体代谢失衡时胰岛局部增加的PANDER对胰岛素分泌、胰岛生存及其重要靶器官肝脏胰岛素抵抗、代谢紊乱及代谢性炎症发生的影响和其中的具体机制，以期阐明增加的PANDER水平对胰岛素分泌功能、胰岛细胞生存的影响，同时关注胰源性的PANDER 对肝脏胰岛素抵抗和代谢性炎症发生的作用。本研究首次将胰岛和胰岛素靶器官作为相互影响的整体研究 ，将为我们更深刻的理解胰岛素抵抗和代谢综合征提供新的思路。

本课题进行过程中充分围绕新型细胞因子家族FAM3在机体脂质代谢紊乱发生、发展过程中在肝脏等胰岛素敏感组织之间交互联系和相互影响的机制进行了探讨。.饮食诱导的肥胖动物模型的肝脏、肠黏膜组织的多水平分析，我们证实肠道上皮FXR在肥胖个体的肠黏膜上皮中表达增加、活性增强，FXR的下游基因表达增加，提示肠道FXR的激活参与了肝脏和机体整体脂代谢的过程。相应的，上述现象在NAFLD患者的远端回肠组织中得到确证。NAFLD患者远端回肠组织中FXR mRNA水平与体重指数(BMI)呈正相关。在动物试验中，通过Gly-MCA这一肠道特异的FXR抑制剂靶向性降低肠道FXR后可以显著改善机体脂代谢紊乱，而特异性肠道FXR敲除小鼠中，Gly-MCA处理对于高脂饮食诱导的肝脏和机体脂质代谢紊乱的保护作用不再出现，这一过程中，肠道的细菌代谢产物有可能通过作用于肠道FXR直接调节神经酰胺合成相关基因进而改变机体的脂质代谢谱，影响全身的脂代谢。本研究也初步探讨了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠模型肠黏膜机械屏障损伤有可能参与了机体肝脏脂质代谢稳态失衡；改善肠道黏膜机械屏障可以改善肝脏的脂质代谢和炎症水平。. 上述研究均提示脂肪性肝病并非单纯的肝脏器官水平脂质代谢紊乱，存在着多水平的器官－组织间的交互作用，充分理解这种相互的影响将为我们理解脂代谢紊乱提供新的思路，同时，作为对衍生临床问题的回答，我们现有的研究结果为进一步理解和探讨胆肠手术后患者出现肝脏脂肪变、胆固醇性结石和胆汁淤积性肝病等现实问题提供了潜在的理论依据和可能的干预靶点。在课题进行过程中，针对代谢综合征时细胞因子如何影响机体血管内皮损伤和修复、脂代谢异常调控分子机制的研究也有部分探索性研究。