长期有氧运动通过外泌体介导的miR-342-5p发挥心脏保护作用及其机制研究

Aerobic exercise not only reduces cardiovascular risk factors but also confers direct endogenous cardiovascular protection. However, the mechanisms underlying the cardioprotective effects of exercise are still unclear. Our recent study has shown that exercise-derived circulating exosomes afford significant cardiovascular benefits after 4-week swimming training in rats. Through miRNA profiling assay and qRT-PCR analysis, 12 differentially expressed miRNAs have been identified in exercise-derived circulating exosomes, among which miR-342-5p stood out as the most potent cardioprotective molecule. The findings suggest a novel endogenous cardioprotective mechanism that aerobic exercise-derived circulating exosomal miRNAs protect the ischemic heart, with exosomal miR-342-5p as a potential cardioprotective exerkine. The specific aims of this proposal include: 1) To further decipher the role of miR-342-5p in exercise-afforded cardioprotection, especially in the regulation of myocardial mitochondrial homeostasis; 2) To identify the tissues/organs that produce and release exosomal miR-342-5p after long-term aerobic exercises; 3) To determine whether exosomal miR-342-5p is elevated in humans after exercise training; 4) To explore the potential therapeutic interventions of modified exosomes enriched with miR-342-5p. Elucidation of novel cardioprotective exerkines and their mechanism of actions for long-term aerobic exercise-afforded cardioprotection will offer new therapeutic strategies and targets for ischemic heart diseases.

有氧运动裨益心血管健康，但具体机制不明。我们新近发现4周游泳运动大鼠循环外泌体具有显著的心脏保护作用；进一步通过miRNA测序及功能验证，在运动外泌体中筛选出12个差异表达miRNAs，其中miR-342-5p对缺氧/复氧心肌细胞具有显著保护作用，提示有氧运动通过循环外泌体miRNA介导的心脏保护新机制，且miR-342-5p可能是一种新的心脏保护“运动因子”。本课题拟在上述发现基础上，①阐明miR-342-5p保护缺血心脏的主要作用机制，尤其是其对心肌线粒体功能的影响及其分子机制；②明确有氧运动致循环外泌体miR-342-5p升高的组织/器官来源；③明确运动员是否也存在循环外泌体miR-342-5p增高；④初步探讨化学修饰的外泌体或miR-342-5p用于心脏保护的可能性。本研究可望揭示有氧运动心脏保护的一个新机制及一个新的运动因子，为运动健身提供新的理论依据并为心脏保护提供新思路。

有氧运动裨益心血管健康，但具体机制不明。我们新近发现4周游泳运动大鼠循环外泌体虽然在数量、粒径等方面无明显差异，但具有显著的心脏保护作用；进一步通过miRNA测序及功能验证，在循环外泌体中筛选出12个差异表达miRNAs，其中miR-342-5p对缺血心脏具有强大的保护作用。提示有氧运动通过循环外泌体miRNAs介导的心脏保护新机制，且miR-342-5p可能是一种新的心脏保护“运动因子”。我们发现miR-342-5p是长期有氧运动诱导的循环外泌体中发挥心脏保护作用的关键分子，其通过靶向抑制促凋亡分子（Caspase9和Jnk2）和激活生存信号（Akt）发挥心肌保护作用。运动诱导血管内皮释放富含miR-342-5p的外泌体，通过循环外泌体运输至心脏，保护心脏抵抗缺血/再灌注损伤。进一步通过人体试验发现，长期进行有氧运动的运动员，循环外泌体的数量虽无明显改变，但是其发生了“质变”，有氧运动增加循环外泌体中miR-342-5p的水平。本研究揭示了长期有氧运动通过循环外泌体发挥心脏保护作用的一个新机制，提示外泌体miR-342-5p是一种新的心脏保护性运动因子，为运动裨益心脏健康和开发心脏保护性药物提供了新的实验依据。此外，我们发现有氧运动诱导一簇差异表达的miRNA中，miR-122-5p具有促血管新生作用，其主要由肝脏产生，通过外泌体运输至内皮细胞，通过增加内皮细胞脂肪酸代谢促进血管新生，其作为新的运动因子在组织损伤修复中具有重要作用。这些结果表明外泌体是一种重要的运动因子载体，其能够介导运动后细胞与细胞之间的交互调控，在运动裨益心血管健康中发挥重要作用。