心血管胰岛素敏感性降低促发高血压及高血压性心力衰竭及其机制

我们前期发现，自发性高血压大鼠存在心肌和血管胰岛素抵抗(IR)，其机制与Akt-eNOS信号受损有关；胰岛素可抑制α1-肾上腺素能受体（AR）引起的血管收缩，并通过拮抗β1-AR信号延缓心衰发生。提示心血管IR及"胰岛素-AR信号平衡"参与高血压及其心衰的发生发展，但具体机制尚不清楚。本研究拟构建血管内皮和心肌细胞胰岛素受体条件性剔除小鼠，探讨胰岛素-Akt-eNOS与α1-AR-PKC信号平衡对血管紧张性和血压的影响、心肌IR及胰岛素对β1-AR-CaMKII信号的拮抗效应在高血压性心脏重构及心衰发生发展中的作用；探寻心血管IR促发高血压及高血压心衰的关键环节。进一步利用有氧运动改善胰岛素信号及干预上述关键靶点，验证其延缓或改善高血压及其心衰效应。本研究可望揭示心血管胰岛素IR促进高血压及其心衰发生发展的全新机制，为从改善胰岛素敏感性角度防治高血压及高血压性心衰提供新策略和新靶点。

本课题主要探讨了心血管胰岛素敏感性降低在高血压及高血压心衰发生发展中的作用及其机制，获得以下主要结果和发现：（1）高血压前期存在血管胰岛素抵抗，其机制与低脂联素血症及其诱发的APPL1表达降低有关；（2）急性心肌梗死后心肌TNF-α高表达导致心肌胰岛素抵抗，后者促进心衰的发生和发展；早期给予胰岛素可抑制TNF-α等促炎因子、改善心脏功能及重构，延缓心衰的发生发展；（3）有氧运动可改善自发性高血压大鼠（SHR）血管胰岛素抵抗，延缓高血压发生发展。其机制与运动抑制血管GRK2的活性、上调VACHT-α7nAChR胆碱能抗炎通路有关。（4）发现胰岛素非血糖依赖性心肌保护作用的新机制，开展了迄今最大规模的随机、双盲的GIK围术期心脏保护作用临床试验。相关转化研究为临床合理应用胰岛素提供了新的资料。在Hypertension、Crit Care Med、Cardiovasc Res、Am J Physiol等SCI收录杂志已发表论文14篇；应邀在第十七届国际心脏病学大会（Toronto, , 2012）、2013年世界糖尿病大会（Melbourne, 2013）及2014年欧洲心脏病学大会（Barcelona, 2014）上作全会或大会报告。相关成果获国家科技进步一等奖（2011-2），在第十届国际胰岛素抵抗-糖尿病与心血管病大会（Los Angeles，2012）上获优秀论文二等奖；申请国家发明专利2项（授权1项，公开1项），副主编专著2部；课题在研期间，课题组成员1人获国家基金委“优青”项目资助，2人获陕西省“科技新星”，1人获全国“三八红旗手”称号。