新一代紫杉醇类似物的设计、合成及活性研究

紫杉醇为当前抗癌药物中的"明星分子"，对其构效关系的研究一直是药物化学及生物化学研究的热点和难点。在部分完成其四元环氧D环结构修饰的基础上，本申请拟以10-去乙酰巴卡亭Ⅲ（10-DBA）为原料，根据创新药物设计原理，参考多个稳定beta-微管蛋白化合物具有的大环结构特点，结合Ojima I最新研究成果，打破B环及D环为紫杉醇活性必需基团的传统理念，创新性的提出分别设计合成D环修饰（D-Modification）及B环开裂（B-Seco）两个系列的紫杉醇修饰物，供细胞毒及稳定微管活性筛选，以期得到结构简单、高效低毒的紫杉醇类似物，为开发新一代紫杉醇类抗癌药物奠定基础，具有潜在应用价值。该研究将进一步丰富和完善紫杉醇的构效关系结果，具有重要学术意义。

“新一代紫杉醇类似物的设计、合成及活性研究”项目在国家自然科学基金资助下，完成了预期研究目标。1）完成了D环修饰，合成得到活性和紫杉醇相当的D环为五元内酯环的紫杉醇类似物，并发现D环选择性开环酯交换反应。2）完成了侧链修饰，以三尖杉宁碱为原料，通过催化氢化，制备HPLC分离，得到了四个侧链修饰产物，且表现出较强的抗癌活性。3）完成了紫杉醇母核的修饰，设计以2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane代替紫杉醇母核，合成了结构简化的紫杉醇，表现出细胞毒及抗微管活性，该研究成果发表后，被美国著名医药学新闻网站MDlinx.com推荐位亮点论文。4）以紫杉醇为参照，研究了有毒中药川乌中抗癌活性成分。5）以设计合成结构简化的紫杉醇类似物为目的，发展了新的功能化的喹唑啉及咪唑类化合物的合成方法。本研究迄今共发表SCI论文7篇，会议论文3篇，申请专利2项，培养研究生4名。