有氧运动促进外泌体释放对阿尔茨海默病认知功能的保护作用及机制

Alzheimer's disease (AD), characterized by progressive decline of cognitive function, is a degenerative disease mainly caused by the abnormal aggregation of misfolded proteins in the brain; however, the clinical drug trials all ended in failure, neither specific antibodies against misfolded proteins nor drugs suppressing its production. Therefore, it becomes one of the most possible therapeutic targets of AD to efficiently transfer the misfolded proteins from brain to the peripheral circulation. Exosome, as the small vesicle with unique lipid bilayer structure, can easily cross the blood brain barrier, and therefore, is an excellent carrier for the transfer of misfolded proteins. Our preliminary results showed that the aerobic exercise significantly increased the exosomes in the AD mice brain, improved the cognitive function and reduced the amyloid beta deposition compared with the control mice. Based on the previous study, the quantity and content of exosome in the brain and peripheral blood serum will be further investigated after aerobic exercise. The specific exosome inhibitor will be used to further validate whether the inhibition of the exosome release could effectively reverse the improvement of cognitive function in AD mice with aerobic exercise. This project will provide a feasible non-drug treatment and offer a new strategy for clinical prevention and cure of AD.

阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知功能下降为临床特征的神经系统退行性疾病，主要由脑内错误折叠蛋白的异常聚集引起，但针对错误折叠蛋白的特异性抗体和抑制其产生的药物试验均以失败告终。因此，如何将错误折叠蛋白转运至外周降解成为治疗AD最有潜力的靶点之一。外泌体是一种具有独特脂质双层结构的微小囊泡，易透过血脑屏障，是介导中枢错误折叠蛋白转运的绝佳载体。项目组前期研究结果证实有氧运动后AD小鼠脑内外泌体含量明显增加，且认知功能及神经病理损伤明显改善。在此基础上，项目组拟进一步明确有氧运动对AD小鼠外周和脑内外泌体含量的影响，并侧重于检测有氧运动AD小鼠血清外泌体中错误折叠蛋白的表达量和代谢。项目组还将进一步采用外泌体释放特异性抑制剂验证阻断外泌体释放是否可有效逆转有氧运动对AD小鼠的认知改善作用。本项目的完成将为AD的防治提供一种有效的非药物治疗手段，为今后临床防治AD提供新的策略。

阿尔茨海默病是一种以进行性认知功能下降为临床特征的神经系统退行性疾病，主要病理特征为脑内Aβ沉积。 目前针对Aβ的特异性抗体和抑制其产生的药物试验均以失败告终。 因此如何将Aβ转运至外周降解成为治疗AD最有潜力的靶点之一。 外泌体是一种你能够穿过血脑屏障的细胞外囊泡，是细胞与细胞之间转运的绝佳载体。 本项目以外泌体为出发点，探讨了有氧运动对减少AD小鼠脑内Aβ的作用机制。 将小鼠随机分为四组，分别为AD运动组与非运动组，WT运动组与非运动。运动组小鼠从2月龄开始进行跑步机训练，共训练4个月。运动训练后首先进行Morris 水迷宫实验，检测小鼠的学习记忆能力。实验结果发现AD运动小鼠与AD非运动小鼠相比，学习记忆能力明显改善。 进一步小鼠脑切片Aβ免疫组化染色发现运动后，AD小鼠脑内Aβ减少。说明运动能够改善AD小鼠的认知，减少AD小鼠脑内Aβ的沉积。随后我们分别提取小鼠血清和脑组织外泌体，利用NTA检测其浓度和粒径分布的变化。 结果表明长期运动结束24小时后，外周及脑组织外泌体浓度和粒径分布并未发生明显变化。随后我们提取小鼠原代血管相关细胞，分别用PBS，运动小鼠的脑内外泌体和非运动小鼠的脑内外泌体处理原代脑神经细胞48小时。结果发现与PBS处理的细胞相比，运动外泌体处理的细胞凋亡减少，功能蛋白表达升高。说明运动后改变了小鼠脑内外泌体内容物。此研究目前已完成相关探讨。研究结果不仅为长期有氧运动治疗AD提供了一种新的机制理论，也给今后AD治疗提供新的策略。