胶质细胞α7-nAChR激活在削弱Aβ抑制神经细胞生成中的作用与调控机制

促进内源神经细胞生成和/或移植外源神经干细胞（NSC）是治疗阿尔兹海莫尔病（AD）的策略，但迄今为止临床试验尚未成功，这可能与β-淀粉样蛋白（Aβ）致AD患者颅内"微环境"改变有关。研究显示Aβ和炎性反应均能抑制神经细胞生成。激活胶质α7-烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）可削弱Aβ介导的炎性反应，故有可能改善"微环境"、促进神经细胞生成。据此，本课题先利用干细胞技术从成年大鼠海马齿状回颗粒下层获得高纯度、高活力NSC，通过培养脑片在体外建立模拟体内环境的致炎模型，探讨Aβ所致炎性反应对NSC生存、增殖和分化潜能的影响；然后用transwell进行细胞-细胞、细胞-组织分层培养，观察激活胶质α7-nAChR在削弱Aβ引起的炎性反应抑制神经细胞生成中的影响并探讨其分子机制；进而制备Aβ致炎的在体模型，进一步证实α7-nAChR激活对在体移植NSC的影响，为临床开辟治疗AD新途径提供理论依据。

促进内源神经细胞生成和/或移植外源神经干细胞（NSC）是治疗阿尔兹海莫尔病（Alzheimer’s disease，AD）的策略，但迄今为止临床应用尚未成功，这可能与β-淀粉样蛋白（Aβ）致AD患者颅内“微环境”改变有关。本课题首先通过Transwell共培养技术和立体定位技术，建立体外神经炎性细胞模型和在体神经炎性动物模型，以观察由Aβ刺激胶质细胞产生的炎症反应对神经干细胞增殖和分化的作用。采用免疫荧光双染，流式细胞术,液相芯片等技术，从体外及在体两方面研究发现，Aβ介导的炎症反应能够直接抑制NSCs的增殖，促进其凋亡，减少其分化成神经元和胆碱能神经元的比例。而预激活胶质细胞α7-nAChR后，神经干细胞分化成神经元和胆碱能神经元的比例显著提高，炎症反应对神经干细胞增生的抑制及凋亡诱导作用亦显著降低。研究结果说明，胶质α7-nAChR激动后可降低炎症反应对神经干细胞再生能力及分化潜能的抑制，从而使神经干细胞更好的分化形成神经元及胆碱能神经元。胶质α7-nAChR的神经保护作用与Wnt/β-catenin信号通路有关，α7-nAChR通过Wnt/β-catenin信号通路调控NSCs的增殖。