特异性封闭内源性3A亚家族P450酶（CYP3A）表达工具小鼠的建立

P450酶超家族是药物代谢关键酶，其中以3A亚家族酶（CYP3A）在人体中的作用最为重要，代谢了60％以上的临床用药。小鼠是常用的药物临床前安全性评价用模式动物，但由于P450酶的种属差异，限制了小鼠试验结果的前瞻性与可比性。为了克服种属差异，建立表达人P450酶的人源化转基因小鼠是目前常用的策略，但小鼠内源性P450酶可显著地干扰所转入的人P450酶的功能，极大限制了此类模型的应用。本项目拟以小鼠CYP3A酶基因保守序列中与人CYP3A酶基因序列同源性低的差异位点为RNA干扰靶点，构建siRNA分子表达载体，建立体内RNA干扰转基因小鼠模型，在不影响所转入的人CYP3A酶表达的前提下，在小鼠体内特异性、整体性地抑制其内源性CYP3A酶的表达，由此消除或减少小鼠内源性CYP3A酶对所转入的人CYP3A酶功能的干扰，为建立一系列人源化程度更高的人CYP3A酶转基因小鼠提供工具小鼠。