基于C-H活化的环肽合成及其生物活性研究

Peptides and peptidomimics are attracting increasing attention in both the chemical and pharmaceutical community as a rich source of drug candidates and/or biological tools, especially due to their potency to interrupt biological events mediated by protein-protein interactions. Despite the success achieved in this field, limitations remain to be overcome, including the requirement for the incorporation of unnatural amino acids and reactive amino acid side chains. This project will focus on the development of efficient methodology to synthesize cyclic peptides by macrocyclization using C-H activation. With this methodology, we will prepare cyclic peptides with novel architectures and biological importance.

多肽类化合物具有丰富的结构多样性和生物活性，是重要的药物来源。近年来，多肽类化合物在调控细胞内的蛋白-蛋白相互作用的领域显示出巨大的药用潜力，进一步在化学和制药领域取得了广泛的关注。环状结构的引入往往可以提高多肽类化合物的细胞穿透性，增强其体内环境中的稳定性，增强其对于靶标的亲和识别能力。尽管取得了一定成功，现有的化学修饰/环化策略仍存在着若干局限性，如对非天然氨基酸和含有高反应活性基团的氨基酸的依赖等。本项目旨在发展有效的化学方法，通过对氨基酸侧链中“化学惰性”的C-H键进行活化，使其参与到环肽结构的构建中，制备一系列具有新颖结构的环肽化合物，进一步拓展现有环肽化合物的结构多样性，并筛选出具有新颖生物活性的环肽分子。

多肽类化合物具有丰富的结构多样性和生物活性，是重要的药物来源，具有填补小分子药物与生物制剂在蛋白-蛋白相互作用调控方面空白的潜力。尽管存在巨大的潜在需求，多肽类化合物作为药物的应用仍然严重受限于其自身的化学和药物代谢性质：多肽类化合物往往易于在体内/胞内被蛋白酶降解，且细胞穿透性较差。这些局限性主要是由于线性多肽在溶液中往往具有较为松散的构型；这种松散的结构同时也在很大程度上降低了其对于靶标蛋白的亲和性。适当的化学修饰，如大环化，可以有效的提高多肽类化合物细胞穿透性，增强其体内及胞内环境中的稳定性，甚至增强对于靶标的亲和识别能力。本项目发展有效的化学方法，通过对氨基酸残基中“化学惰性”的C-H键进行活化，使其参与到环肽结构的构建中，将产生一系列具有独特C-C键交联的环肽化合物，拓展现有环肽化合物的结构多样性，产生具有新颖生物活性的环肽分子。.基于以上项目目标，本项目开发了以过渡金属钯为催化剂，利用多肽分子结构内的酰胺键、噻唑基团和噁唑基团为内源性导向基团，实现了高位点特异性和区域特异性的多肽C-H官能团化，并成功将这些方法应用于多肽分子的大环化修饰，合成了一系列具有特殊C-C交联的环肽化合物，并对其生物活性进行了初步评估和研究。