新颖ASK1激酶抑制剂的设计、合成及其治疗NASH的活性研究

Non-alcoholic Steatosisheptitis(NASH) is an extreme form of nonalcoholic liver disease that can further deteriorate into cirrhosis and liver cancer, which has seriously affected human health. The abnormal increase of ASK1 kinase activity is closely related to the deterioration of NASH, making inhibition of ASK1 kinase activity in liver tissue one of the important strategies for the treatment of NASH. In our previous research, we have obtained a hit compound ZTA123, which has novel structure and moderate inhibition activity against ASK1. This application plans to further enhance the biochemical and cellular activities of ZTA123 by structural optimizations. The selectivity and inhibitory activities of the compounds against the ASK kinase family, i.e. ASK1, ASK2, and ASK3 will be investigated, and the specificity of the compounds for ASK1 will be optimized. Meanwhile, in the cell models, the on-target biological functions of the compounds will be studied in depth to verify the mechanism of action of the drugs. In addition, the ADME-Tox properties and the pharmacodynamics of the compounds in the NASH animal models will be further studied. Finally, a lead compound having good drug-like properties and high selectivity against ASK1 will be nominated.

非酒精性肝炎(NASH)是非酒精性肝病的一种极端形式，能进一步恶化为肝硬化、肝癌，已严重影响人类健康。ASK1激酶活性的异常增高与NASH的恶化密切相关，使得抑制肝脏组织内ASK1激酶活性成为治疗NASH的重要策略之一。在前期研究工作中，我们得到了苗头化合物ZTA123，其结构新颖且对ASK1有一定抑制活性。本申请计划在ZTA123的基础上，通过结构优化进一步提高化合物分子水平和细胞水平的活性，重点研究化合物对于ASK激酶家族ASK1、ASK2、ASK3的选择性和抑制活性，优化提高化合物对于ASK1激酶靶点的专一性。同时，在细胞模型内深入研究化合物生物学功能的量效关系，验证其作用机理。进一步研究化合物的ADME-Tox性质、在NASH动物模型内的药效，最终获得具有良好类药性、高选择地抑制ASK1激酶活性的先导化合物。

非酒精性肝炎(NASH)是非酒精性肝病的一种极端形式，能进一步恶化为肝硬化、肝癌，已严重影响人类健康。ASK1激酶活性的异常增高与NASH的恶化密切相关，使得抑制肝脏组织内ASK1激酶活性成为治疗NASH的重要策略之一。.在前期研究工作中，我们得到了苗头化合物ZTA123，其结构新颖且对ASK1有一定抑制活性。在此化合物的基础上，并结合临床Ⅲ期化合物GS-4997为设计模板化合物，在保留活性必须的吡啶联三氮唑的基础上，运用基于结构的药物设计方法，通过延长分子骨架、增减杂原子等结构改造手段，我们获得了一系列具有2-吡啶基脲结构的ASK1小分子抑制剂，并通过基于共晶结构的分子设计提高了化合物在MAP3Ks家族内的激酶选择性。最终得到了与阳性化合物GS-4997活性相当的ASK1激酶小分子抑制剂——YD57（14l），其抑制ASK1激酶磷酸化的IC50值为33.8 nM。.基于先导化合物YD57的结构，又开发了一类具有草酸酰二胺结构的ASK1激酶抑制剂，合成了小分子化合物80余个，最优化合物对于ASK1激酶的抑制活性的 IC50为200 nM左右。随后基于天然化合物Chaetominine的结构和活性分析，对其进行了结构改造，得到一系列化合物，并评价了各化合物对于ASK1激酶的抑制活性。虽然此类化合物未表现出对于ASK1激酶的抑制活性，但在肿瘤细胞生长抑制活性研究中，共价结合片断的修饰，可以提高化合物对于肿瘤细胞的生长抑制活性。.2022年，在以上工作的基础上，筛选出更具有成药性的化合物，结构改造和进一步优化正在进行中。