利用C-H键活化设计、合成新型咪唑并［1, 2-a］吡啶衍生物及其抗癌活性研究

Imidazo[1,2-a]pyridines is an important class of N-containing fused heterocyclic compounds and their structures are similar to those of indoles and azaindoles. Their core ring system exhibit excellent antiviral, hypnotic, anti-inflammatory and antiulcer activities, especially antitumor activities. This program is aiming to design and synthesize imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, and find the lead compounds. The work includes the following: (1) transition-metal catalyzed carbon-carbon bonds formation reaction to synthesize imidazo[1,2-a]pyridine derivatives with new carbon-carbon bonds, including alkyenylation, carbonylation, arylation and alkylation; (2) transition-metal catalyzed carbon-heteroatom bond formation reaction to synthesize imidazo[1,2-a]pyridine derivatives with new carbon-heteroatom bonds, including thiolation, amidation, acetoxylation and halogenation; (3) The antitumor activities of these compounds will be screened. With the help of drug design by computer-aided, the leading compound will next be designed and synthesized, and the structure-activity relationship will be discussed.

咪唑并［1, 2-a］吡啶衍生物是一类重要的含氮稠杂环化合物，结构上与吲哚、氮杂吲哚等类似，表现出了很好的抗病毒、镇静催眠、抗炎、抗溃疡等活性，尤其在治疗肿瘤方面有显著功效。本项目以设计具有潜在抗癌活性的咪唑并［1, 2-a］吡啶类分子为核心内容，寻找具有抗癌活性的先导化合物，拟开展：（1）过渡金属催化咪唑并［1, 2-a］吡啶环2位或3位选择性Csp2-H键活化形成碳碳键的反应，如烯基化、羰基化、杂芳化、烷基化等，寻找2或3位具有新型碳碳键的咪唑并［1, 2-a］吡啶类先导分子；（2）过渡金属催化咪唑并［1, 2-a］吡啶环2位或3位选择性Csp2-H键活化形成碳杂键的反应，如硫醇化、酰胺化、乙酸化、卤化等，寻找2或3位具有新型碳杂键的咪唑并［1, 2-a］吡啶类先导分子；（3）将所合成的化合物进行抗癌活性筛选，通过计算机辅助设计，指导化合物的合成，建立定量构效关系；

咪唑并［1, 2-a］吡啶衍生物是一类重要的含氮稠杂环化合物，结构上与吲哚、氮杂吲哚等类似，表现出了很好的抗病毒、镇静催眠、抗炎、抗溃疡等活性，尤其在治疗肿瘤方面有显著功效。项目实施期间主要围绕咪唑并［1, 2-a］吡啶类分子的构建及抗癌活性的研究，通过三年的努力共发表SCI学术论文16篇，具体开展了以下三个方面研究（1）过渡金属催化咪唑并［1, 2-a］吡啶环3位选择性Csp2-H键活化形成碳碳、碳杂键的反应，如烯基化、羰基化、杂芳化、硫醇化、卤化等，构建了一批新颖的咪唑并［1, 2-a］吡啶类分子；（2）发展了几类串联反应，设计合成了一批新型的咪唑并［1, 2-a］吡啶衍生物；（3）将所合成的化合物进行抗癌活性筛选，找到了4个抗癌活性高的先导化合物（IC50<10nmol），通过计算机辅助设计，建立定量构效关系；这些新的方法的发现为咪唑并［1, 2-a］吡啶衍生物的合成提供了新的途径。