不同OCT2基因型的2型糖尿病患者肾脏二甲双胍排泄的差异及其性激素调节机制

二甲双胍目前被指南推荐为2型糖尿病的首选降糖药物。我们的前期研究显示，二甲双胍可引起糖尿病患者血乳酸水平升高，且首次在糖尿病人群中发现血乳酸水平存在性别差异。有机阳离子转运蛋白（OCT）是影响该药在肾脏排泄的主要蛋白，我们进一步对糖尿病患者进行OCT2基因型（SLC22A2）测定发现，2型糖尿病人群存在SLC22A2 808位点G/T多态性，携带TT型的患者血乳酸水平高于其他基因型，且女性TT型患者血乳酸较男性更高。目前尚不清楚应用二甲双胍后血乳酸水平有性别差异的机制及其对药物疗效的影响。本项目拟通过糖尿病人群性激素与OCT2基因型、二甲双胍药代动力学的关系研究，和动物体内实验，从分子水平、组织水平和肾小管细胞功能水平，了解性激素对不同OCT2基因型的糖尿病患者和动物肾脏二甲双胍排泌的调控作用及机制，以阐明二甲双胍疗效差异的原因，为进一步发掘OCT基因功能和指导临床科学合理用药奠定基础。

本研究通过对2型糖尿病患者进行多药物-毒物转运蛋白1（MATE1）和有机阳离子转运子2（OCT2）基因型检测，并对不同基因型患者进行二甲双胍药代和药效动力学研究和糖尿病动物蛋白表达等检测，首次发现：1. 中国人2型糖尿病人群存在SLC22A2基因（编码OCT2）808G>T多态性，TT型占1.6%，T等位基因频率为12.7%；且此SNP可影响服用二甲双胍的2型糖尿病患者的血乳酸水平，TT型的女性患者血乳酸较高。同时，还发现编码MATE1的SLC47A1基因有更高的rs2289669G>A多态性，AA型占20.3%，A等位基因频率高达46.99%，两个SNP对患者服用二甲双胍后的血乳酸水平升高都有独立影响。2.服用二甲双胍可引起血乳酸升高，且其存在性别差异和年龄变化，女性高于男性，绝经前女性高于绝经后。导致血乳酸性别差异的主要原因来自性激素水平的不同。血乳酸随着雌二醇的升高而增加，随着睾酮的升高而逐渐降低。3. SLC22A2基因808G>T多态性和SLC47A1基因rs2289669 G>A多态性通过减慢2型糖尿病人群肾脏对二甲双胍的排泄、提高有效血药浓度从而增强其降糖效果，且MATE1影响更大。4.外源性睾酮可升高雌雄性db/db糖尿病小鼠肾脏组织OCT2 mRNA和雄鼠MATE1mRNA及其两种蛋白的表达；而雌二醇除可上调雌鼠肾脏MATE1蛋白表达外，对二者mRNA和OCT2蛋白表达无明显影响。5.二甲双胍可降低2型糖尿病患者血清CA199、CEA和CA125等水平，且此作用存在性别差异。