TLR5信号通路在肝脏再生修复中的作用研究

The liver serves as the main target organ in TLR5 signaling-mediated protection effects of tissue damage and repair. Our previous study demonstrated the ability of CBLB502, a novel TLR5 agonist CBLB502, to inhibit hepatotoxic drugs and T cell over activation-induced liver specific damage while promoting liver function recovery. Thus we speculate an application potential of TLR5-mediated immune regulating mechanism in promoting liver regeneration after partial hepatectomy. And the research schedules are as following: 1. The effects of endogenous TLR5 signaling deficiency in liver regeneration after partial hepatectomy; 2. To detect the positive effect of CBLB502 protein to liver regeneration of partially hepatectomized mice and underlying mechanisms; 3. Verify this liver tissue repairing activity in carbon tetrachloride-induced acute hepatic injury model.

肝脏是TLR5信号通路发挥促组织损伤修复作用的主要靶器官。我们前期研究发现TLR5激动剂CBLB502能够显著抑制肝毒性药物和T细胞过度活化诱导的特异性肝损伤，促进肝脏功能的恢复。由此，我们认为TLR5介导的免疫调节机制对部分肝切除后的肝再生过程具有调控作用。我们拟开展以下三个方面的研究工作：1、研究内源性TLR5信号通路缺失对部分肝切除后肝再生的影响；2、研究TLR5激动剂CBLB502对部分肝切除后肝再生的促进作用及机制；3、以CCl4诱导的急性肝损伤模型，验证CBLB502蛋白对肝组织损伤后的促再生修复作用。

肝脏是TLR5受体激动剂作用的主要靶器官，TLR5信号通路在调控肝脏免疫反应、介导肝保护效应过程中发挥了重要作用。本课题通过70%肝切除模型和四氯化碳诱导的化学性肝损伤模型，对外源性TLR5信号通路活化和内源性tlr5基因敲除在肝脏损伤修复的作用及相关机制进行了初步研究。研究结果表明伴随部分肝切除后的肝再生进程，肝脏局部TLR5表达上调并呈现出明显的时序特征；内源性tlr5基因敲除迟滞了肝再生进程，表现为肝实质细胞增殖减缓、肝再生起始相关分子上调和信号通路活化受阻，肝脏储脂能力减弱，与之对应的是外源性TLR5信号通路的活化则能明显加快肝再生进程；另外，内源性tlr5基因敲除会减缓四氯化碳诱导肝损伤后的修复过程，而TLR5预活化则能拮抗四氯化碳诱导的急性肝损伤，表现为肝实质细胞增殖加快、肝脏局部炎性因子/趋化因子表达降低、炎性免疫细胞浸润减少以及动物存活率升高，初步机制研究结果表明肝实质细胞可能表达功能性的TLR5受体，肝实质细胞以及其他TLR5表达阳性的免疫细胞（中性粒细胞、单核/巨噬细胞）共同介导了对肝脏损伤的保护效应。结合本研究课题及前期研究工作发现TLR5信号通路活化对多种形式（免疫性、化学性、机械性）的肝损伤的防治具有普适性，为临床保肝、护肝药物的研究开发提供了新的策略。