Wnt信号通路在子宫内膜修复中的作用

子宫内膜修复（endometrial repair）是女性的重要生理过程，其功能障碍涉及多种难治疾病，严重威胁生殖健康，但其生理、病理机制远未阐明，是重要科学课题。生命科学进展揭示，器官组织的损伤修复普遍与组织干细胞密切相关；本项目前期研究发现，Wnt信号通路的多种成员在子宫内膜修复中呈时空特异性表达。据此，我们提出Wnt信号通路很可能在子宫干细胞分化和子宫内膜修复中起重要调控作用的创新性假说，拟以Wnt信号通路与子宫干细胞增殖、分化关系为主线，利用sFrp1/2/5基因敲除小鼠，结合小鼠产后子宫复旧、人工蜕膜化修复模型、内膜组织与干细胞培养实验和人类临床样本，系统分析子宫内膜修复过程中Wnt信号通路活性变化及其对下游靶基因和子宫干细胞增殖与分化的影响。研究结果将初步阐明Wnt信号通路对子宫内膜修复的调控机制和子宫干细胞的潜在作用，可望获得原创成果，为进一步研究子宫内膜相关疾病提供新思路。

子宫内膜修复是女性的重要生理过程，其功能障碍导致多种难治疾病，但其生理病理机制远未阐明，是重要科学课题。根据其它器官损伤修复机制和前期研究启发，我们提出Wnt信号通路可能在子宫内膜干细胞分化和内膜再生修复中起调控作用的新假说，并以Wnt信号通路与子宫干细胞增殖/分化的关系为主线，利用小鼠产后子宫复旧模型、模拟人类月经的人工蜕膜化-修复模型、内膜组织外植培养和药理性干预实验模型，系统研究了Wnt信号通路在子宫内膜修复中的作用，得出了相互呼应证据连锁的实验结果，发现了以下科学事实：.1..在所有研究模型中，子宫内膜的修复进程都与wnt信号活性变化相平行；.2..子宫内膜修复过程中，wnt信号通路的多个成员分子表达上调并发生动态变化；.3..wnt信号通路在小鼠子宫内膜修复过程的初始阶段即开始激活，12h后活性急速升高，并于72h子宫内膜完全修复时抵达顶点而后开始回落；.4..wnt信号通路激动剂LiCl在激活wnt信号通路的同时启动并促进了模拟月经后的子宫内膜再生过程，该过程呈非雌激素依赖性；.5..wnt信号通路激活显著促进子宫内膜细胞（包括基质细胞、内皮细胞和上皮细胞）增殖，对基质细胞增殖的促进尤著；.6..wnt信号通路的激活伴随着子宫内膜干细胞eSP的轻度增殖，且伴随着代表子宫内膜基质干细胞的CD146阳性细胞和PDGFR-B阳性细胞的迅速增殖；.7..当wnt信号通路激活达到高速阶段（24h~72h），eSP的增殖速度反而减缓而CD146阳性细胞和PDGFR-B阳性细胞的增殖却随之提速，提示经典wnt信号通路可能是通过促使eSP细胞群分化为CD146阳性细胞和PDGFR-B阳性细胞来实现子宫内膜的细胞增殖，从而修复子宫内膜的。.8..子宫内膜干细胞（eSP）在条件诱导和LiCl作用下可分化为类基质细胞并可发生蜕膜化。.上述结果证实了开题假说，得出可靠结论——Wnt信号通路在子宫内膜再生修复中起重要调控作用，其机制可能是介导了子宫内膜干细胞分化为子宫内膜基质干细胞及其子细胞而实现内膜的完全修复。.本研究首次较系统全面地确认了经典Wnt信号通路通过诱导子宫内膜干细胞的分化而启动并促进了各种细胞的再生和内膜的全面修复，具有较强创新性，为进一步深入研究子宫内膜再生修复的详细机制奠定良好基础，也为子宫内膜疾病的诊治技术研发提供了可行的途径。.