ROS响应的功能有机-无机杂化纳米凝胶体系及其酶诱导肿瘤诊疗研究

Developing the optimal diagnosis and treatment strategy for cancer and other malignant diseases in view of the specificity of pathological microenvironment has attracted more and more attentions. However, the safety of theranostic agents themselves and the limited responsiveness of pathological species are still the major bottlenecks for theranostic research in vivo. In this study, based on the elevated level of reactive oxygen species (ROS) in the microenvironment of tumor, a cascade superoxide dismutase/catalase (SOD/CAT) as well as peroxidase loaded multifunctional organic-inorganic hybrid nanogel system has been constructed with the small polypeptide molecules/macromolecule composite structure by a new developed surface-initiated gelation technique based on inorganic nanoparticles as the core. In the microenvironment in vivo, the ultrasound responsive oxygen bubbles (O2) and the pathological therapeutic singlet oxygen (1O2) can therefore generated from the enzymatic reaction between the loaded enzyme species and the superoxide radical (•O2-) and hydrogen peroxide (H2O2) in the ROS, to achieve the enzyme-induced imaging and therapy on tumor. This study will develop a responsive treatment system for diseases such as cancer, which can provide theoretical guidance and experimental data for the further investigation of safe and efficient theranostic agent.

针对病变部位特异性制定肿瘤等恶性疾病最优的诊疗策略研究越来越受到人们的关注。而诊疗剂本身安全性及病变部位有限的响应能力仍是限制体内响应性诊疗研究的关键因素。本课题针对肿瘤等微环境区活性氧组分（ROS），以无机纳米颗粒为内核开发表面诱导成胶方法引发生长具有优良生物特性的小分子多肽一次胶结构，探索酶诱导二次交联方法得到稳定的多肽小分子/高分子复合凝胶结构，担载多种/串联的超氧岐化酶/过氧化氢酶及过氧化物酶组分，最终构建功能性有机-无机杂化纳米凝胶体系。在体内微环境区担载的生物酶组分与ROS中的超氧自由基（•O2-）和过氧化氢（H2O2）发生高效酶催化反应生成超声响应特性的氧气气泡（O2）及病理杀伤作用的单线态氧（1O2），实现肿瘤等疾病的响应酶诱导显像和治疗。本课题拓展了肿瘤等疾病的响应性诊疗体系，可为进一步高效、安全的响应性疾病诊疗剂研究提供理论与实验依据，具有一定的理论意义和实际价值。

针对肿瘤高效、安全诊疗的难题，本项目基于病变微环境区高活性氧组分（ROS），开发纳米界面生物酶催化/化学诱导成胶策略，成功构建系列有机-无机杂化纳米凝胶材料体系。担载功能超氧岐化酶、过氧化氢酶及过氧化物酶组分的同时，原位配位制备高催化效率的氨基酸配位模拟酶，最终构建具有生物酶/模拟酶氧化治疗的凝胶诊疗剂体系，在肿瘤部位发生响应性酶催化反应实现高效的肿瘤超声、荧光、光声成像检测及酶催化治疗研究。本课题拓展了肿瘤等疾病的响应性诊疗体系，为进一步高效、安全的响应性疾病诊疗剂研究提供新的思路和方法。取得的代表性成果主要包括：1）开发“纳米界面生物酶催化和化学诱导成胶机制”策略，构建系列多功能生物纳米凝胶材料体系，实现了不同内核上纳米界面组装、聚合的可控成胶过程及基于纳米凝胶结构-功能特点的生物应用研究；2）开发纳米界面组装和酶控原子转移自由基聚合方法，利用过渡金属配位方法实现高催化效率的氨基酸配位模拟酶凝胶体系的成功制备，为纳米界面组装、聚合成胶提供了思路；3）率先提出“生物酶氧化诊疗”方法，利用生物酶及级联酶促生物氧化反应，实现无外部能量激活下的新型酶诱导肿瘤诊疗研究；4）仿生生命体中细胞器结构和功能，构建功能无机结构/功能增强的载酶纳米凝胶体系，实现双氧水的活化和氧气的重新分布调控，最终完成仿生、高效的肿瘤物理-生化治疗研究。在本项目的资助下，申请人以第一/通讯作者已在国内外重要期刊Nat. Common.、 Adv. Mater.、Angew. Chem. Int. Edit、Acc. Chem. Res.、Adv. Funct. Mater.、Nano Lett.、Sci. China Mater.等发表SCI论文10篇。已申请国家发明专利2项，其中授权一项；人才培养项目方面，已联合指导博士研究生1名，培养硕士研究生3名。