LncRNA NONMMUT033852在心肌细胞PPARα调控心脏纤维化中的作用及机制研究

Cardiac fibrosis is the foundation of pathophysiology in multiple cardiac diseases, but its pathogenesis is still unclear. Studies have shown that fenofibrate can improve cardiac fibrosis by activating peroxisome proliferator-activated receptor PPARα, however, the role of cardiomyocytes PPARα in this process is unknown. Our preliminary data showed that deficient PPARα in cardiomyocytes significantly aggravated pressure overload-induced cardiac fibrosis. LncRNA profiling identified that NONMMUT033852 is the most significantly down-regulated lncRNA. It has reported that lncRNA regulates cardiac fibrosis, but the role of NONMMUT033852 in this process is not clear. Co-expression analysis showed that NONMMUT033852 may interact with PPARα, and there is putative PPRE sequence in upstream of its promoter. Therefore, we speculate that NONMMUT033852 may be the target of PPARα and regulate cardiac fibrosis through regulating Mif and Ltbp3. Collectively, this study intends to investigate a critical role of PPARα acting on lncRNA NONMMUT033852 in regulating cardiac fibrosis through in vitro and in vivo, and provide potential new gene therapy for clinical anti-fibrotic treatment.

心脏纤维化是众多心脏性疾病的病理生理学基础，但其发病机制尚不明确。有研究显示，贝特类药物可通过激活过氧化物增殖物激活受体PPARα改善心脏纤维化，但心肌PPARα在该过程中的作用尚不清楚。我们预实验结果显示：敲除心肌细胞PPARα明显加重压力超负荷诱导的心脏纤维化；芯片结果提示lncRNA NONMMUT033852下调最显著。已报道lncRNA可调控心脏纤维化，但NONMMUT033852在此过程中的作用并不清楚。共表达分析显示NONMMUT033852可能与PPARα相互作用，其启动子上游又存在潜在的PPRE序列，因此我们推测NONMMUT033852可能是PPARα的靶基因，并通过调控Mif、Ltbp3而调控心脏纤维化。本项目拟通过体外和体内实验研究心肌细胞PPARα作用于lncRNA NONMMUT033852而调控心脏纤维化的具体机制，为临床抗纤维化治疗提供新的潜在基因治疗靶点。

心脏纤维化是众多心脏性疾病的病理生理学基础，但其发病机制尚不明确。研究显示激活过氧化物增殖物激活受体PPARα可改善心脏纤维化，但心肌PPARα在该过程中的作用尚不清楚。本课题从心脏重构进程中存在心脏纤维化及PPARα表达下调出发，深入研究心肌细胞PPARα在心脏重构进程中对心脏纤维化的调控作用。结果显示，敲除心肌细胞PPARα可显著加剧压力超负荷诱导的心脏炎症和纤维化；转录组学检测及qPCR验证结果亦证实心肌细胞PPARα调控炎症和纤维化相关的基因事件；共表达分析显示心肌细胞PPARα参与调控lncRNA NONMMUT033852的表达。机制上，心肌细胞PPARα可能通过作用于lncRNA NONMMUT033852进而调控炎症相关事件而抑制心脏纤维化的发生发展。以上结果通过研究证明心肌PPARα在调控心脏纤维化中的作用及可能机制，为临床抗纤维化治疗提供新的潜在治疗靶点。.此外，我们发现心肌细胞PPARα在心脏重构进程，除了参与调控炎症和纤维化以外，亦参与调控心脏重构中心肌的脂质代谢及能量稳态。我们初步推测，心肌细胞PPARα通过调控脂质代谢及糖代谢相关的基因事件，进而激活HIF1α信号通路而参与调控心脏重构和心力衰竭进程中的能量代谢，但其具体调控机制尚需进一步的研究和探讨。