耐药菌流行与传播多尺度系统及监测数据分析

The prevention and control of the transmission of the drug resistance bacteria is facing challenges brought by increases of the susceptible population, the chances of infection and the drug resistance, and overuse of antibiotics. Futhermore, it often relates to many scales, including within host, between hosts and between hospitals. So, the comprehensive control problem of the transmission of the drug resistance bacteria on different scales is a completely new research project. The purpose of this project is to formulate novel epidemiological models describing the growth and transmission of bacteria on each scale, by hybrid systems, agent based stochastic models and network models, and to formulate multiscale complex systems by finding the coupling models of different scales. Theoretically, we aim to study the analysis methods of asymptotical properties and bifurcations of solutions of the proposed complex systems and to develop the method of calculation of the basic reproduction number. In the aspect of application, combining the clinical data, we develop methods of parameter estimation and model identifiability analysis to realize the fitting of the proposed models, so that to confirm the validity of models and in further to do sensitivity analysis and then to reveal the production mechanism of drug resistance and key factors, and to explore the rules of transmission between hosts and between hospitals. We develop the solving method for the optimal control problem for the complex system , so as to obtain the optimal control policies and then provide the quantitative basis for decision-making for the public health sectors.

耐药菌在医院内的传播防治正面临易感人群增加、感染机会增多、病人耐药性增强和抗生素滥用等带来的严峻挑战，并涉及到病人个体内、医院ICU病房和医院间多个不同时空尺度，对耐药菌在不同尺度上的综合控制问题是一个全新的研究课题。本项目旨在应用混合系统、基于个体的随机系统和网络模型分别建立刻画耐药菌在单一尺度上的生长和传播机制的数学模型，同时探索不同尺度之间的契合点，建立多尺度系统。理论上，重点研究多尺度系统的渐近性质和分支分析方法，提出多尺度系统基本再生数的计算方法。应用上，结合医院内和医院间的实际监测数据，发展参数估计和参数可辨识性分析技巧，实现模型与实际数据的拟合，从而验证模型的有效性并进一步分析参数的敏感性，揭示耐药性的产生机制和影响耐药菌传播的关键因素，探索耐药菌在个体间和医院间的传播规律。发展复杂系统的最优控制问题的求解方法，设计最优控制策略，为公共卫生部门制定控制方案提供定量依据。

本项目研究了耐药菌在个体内和个体间传播的动力系统，通过个体内细菌的释放率耦合微观及宏观系统建立了多尺度系统，理论上研究了多尺度系统的渐进性质，提出了多尺度系统的基本再生数的计算方法，应用上结合医院内感染的实际检测数据，发展了参数估计和参数可辨识性分析技巧，实现了模型与实际数据的拟合。进一步考虑抗生素治疗，将药代动力学模型与体内内细菌增长的微观模型相结合，研究了药物治疗对体内细菌增长和个体间疾病传播的影响，探讨了给药时间间隔和给药剂量对复合多尺度动力系统动力学行为的影响，研究结果表明即使药物不能完全清除个体内的细菌，只要药物能够将体内细菌控制在一个较低的水平，则能控制细菌在个体间的传播。考虑耐药产生后治疗对宏观传播的影响，结论显示增大给药剂量和给药频率不能显著的降低宏观模型的再生数，即一旦耐药产生，药物治疗很难将细菌宏观传播的再生数控制在1以下。项目中考虑登革热的传播，建立了登革热病毒在人与蚊子之间的传播的多尺度模型。探讨了温度以及降雨的短期和长期分布对有效再生数的影响，得到了登革热大爆发的气候融合条件包括较高的温度、较高的年总降雨量，六七月份降雨量高峰和连绵细雨。此外，本项目发展了脉冲微分系统和Filippov非光滑系统的理论与数值分析技巧，并在害虫综合治理和雾霾对呼吸系统疾病的影响等受多因素、多尺度影响的实际问题研究中取得了重要进展。本项目的研究结果发展了多尺度模型的理论分析和数值计算方法，为疾病预防控制部分政策制定提供了依据，也为类似问题的模型研究提供了思路。