RNA聚合酶Ⅱ第五亚基调节蛋白（RMP）对心肌肥厚和心衰过程中代谢重塑的调节作用和机制

Cardiac fuel metabolism contains intricate sets of interacting pathways that result in both ATP-producing and non–ATP-producing end points for each class of energy substrates. The most salient feature is the metabolic flexibility demonstrated in response to various stimuli, including developmental changes and nutritional status. The heart is also capable of remodeling the metabolic pathways in chronic pathophysiological conditions, which results in modulations of myocardial energetic and contractile function. Mitochondrial plays an important role in metabolic remodeling. However， the mechanism of metabolic remodeling is largely unknown. Recently, we found that RMP could regulate the function of mitochondrial and cellular metabolism, which indicated that RMP may involve in remodeling the metabolic in the hypertrophied and failing myocardium. Meanwhile, the project plans to use RMP knockout mice to perform the study in vivo, which will improve our knowledge in understanding the remodeling metabolism of cells in the hypertrophied and failing myocardium. Thereby, the study is also expected to provide the new target for prevention and clinical therapy in heart failure.

心肌能量代谢是一个错综复杂的网络，包括产生ATP和非产生ATP的两种不同结果的能量产出。心肌能量代谢最大的特点在于面对各种刺激情况下，其代谢反应是不同的。在慢性的病理生理情况下，心脏可以改变代谢的方式以适应心肌的能量需求和收缩功能。心肌能量代谢的许多改变均发生在线粒体水平，因此线粒体在心脏能量代谢改变中，发挥了极其重要的作用。哪些因素和机制调节了心肌细胞的能量代谢改变目前尚不清楚。我们前期结果发现干扰RMP表达降低了细胞的氧消耗和线粒体数量，并且线粒体的结构和膜电位也受到了破坏，随后发现RMP对细胞能量代谢也有明显的调节作用。以上结果提示RMP调节细胞的线粒体功能，有可能在心肌细胞发生肥厚和心衰过程发挥重要作用。因此，本课题拟应用基因敲除小鼠模型，研究RMP对心肌肥厚和心衰的影响并在体内外深入研究其机制。希望该研究能为预防和治疗心衰提供新的靶点和理论依据。

背景和目的：心肌细胞功能的异常是导致心衰的主要原因。RMP是RNA聚合酶II第五 亚基调节蛋白，在多种细胞过程中有调节作用，例如，基因表达，代谢，增殖和基因组的稳定等。但是，RMP在心脏疾病中的作用并不清楚。因此，我们在此研究中检测心肌细胞及其在心衰中的作用。.方法和结果：首先我们在心衰的患者中发现RMP的表达在降低。接下来，我们构建了心肌特异性敲除的RMP的小鼠。我们发现心肌特异性敲除RMP明显导致了小鼠收缩功能的障碍，心室扩张和心脏的纤维化。与正常小鼠相比，小鼠的生存时间明显下降。在进一步的机制探索中，我们也发现在敲除小鼠中心衰是由于线粒体结构和功能受损引起。在敲除小鼠中，我们发现线粒体新生相关基因PGC1α的表达明显下降，过表达PGC1α可以部分补救敲除小鼠的心脏功能。更进一步我们发现RMP通过TGF-β/Smad3信号通路调节了PGC1α的表达。应用Smad3抑制剂可以明显的上调PGC1α和心肌细胞内的ATP水平。.结论：RMP在慢性心衰中有保护作用。RMP通过PGC1α调控的线粒体新生和功能保护心肌细胞受损。因此，RMP可能是一个潜在的治疗心衰的靶点。