肥大细胞调控小鼠脂肪组织棕脂化和产热的机制研究

The preferential induction of adipose tissue browning and thermogenesis has been regarded as an important strategy to ameliorating obesity and associated complications. Our previous studies showed that mast cell-derived 5-HT might critically inhibit browning and thermogenesis in subcutaneous adipose tissues (SAT) and hereby regulated energy expenditure in low fat diet (LFD)-fed mice. However, the comprehensive effects of mast cells on adipose tissue browning and thermogenesis in various metabolism-associated physiology and their possible regulatory mechanisms remain unclear. Therefore, based on the pervious findings, we will utilizing mast cell deficient, stabilized and reconstituted mice to investigate the involvements of mast cells in energy expenditure. Firstly, metabolic rates will be detected in mice with room temperature, cold acclimatization, thermoneutrality and high-fat diet (HFD), respectively. Secondly, the relevant alterations in browning and thermogenesis will be assessed in various adipose tissues, including SAT, epididymal adipose tissues (EAT) and brown adipose tissues (BAT). Further, utilizing molecular and cellular methods, we will explore the detailed mechanisms of mast cells regulating SAT browning and thermogenesis in LFD-fed mice. Finally, the mechanisms will be confirmed in cold-acclimatized, thermoneutral, and HFD-fed mice. The proposal will not only give us more cell biological knowledge about the role of mast cells in obesity and associated complications, but also suggest a new therapeutic approach for these common diseases.

脂肪组织棕脂化活性的诱导，已被视为改善肥胖及其并发症一个重要策略。我们前期研究显示，在室温低脂饮食小鼠中，肥大细胞源5-HT可能关键性地抑制了皮下脂肪组织棕脂化，从而调控了能量代谢。但是，对于在多种代谢相关生理状态下，肥大细胞调控脂肪组织棕脂化和产热的作用以及其细胞生物学机制并不了解。本项目拟在此基础上，利用肥大细胞缺失、稳定和再回复小鼠，全面研究在室温、冷刺激、热中性和高脂饮食条件下肥大细胞调控机体能量代谢的作用，明确肥大细胞对于这些生理状态下的各部位脂肪组织棕脂化和产热的影响。利用分子和细胞生物学技术手段,于体内体外深入研究肥大细胞调控室温低脂饮食小鼠皮下脂肪组织棕脂化和产热的机制，并检验这些机制是否适用于肥大细胞在其它生理状态下对于脂肪组织棕脂化和产热的可能作用。该项目的执行,不仅能丰富肥大细胞调控脂肪组织棕脂化的细胞生物学理论，而且也能为肥胖及其并发症的治疗和药物设计提供新的思路。

肥胖是一种以脂肪组织中脂质积累为主要状态的炎性疾病。脂肪组织棕脂化（棕脂细胞和浅棕脂细胞的产生和活化）活性的诱导，已被视为降低机体脂肪积累和改善肥胖相关代谢疾病的一个重要策略。本项目围绕肥大细胞（MCs）在小鼠能量代谢和棕脂化中的作用，取得以下研究成果：1）在正常饮食条件下，MCs在脂肪组织棕脂化中发挥重要作用。在高胆固醇西方饮食小鼠中，MCs失活可改善肥胖和胰岛素抵抗，并提高代谢率，但脂肪组织MCs在产热和棕脂化中的直接作用仍未得到证实。研究发现，肾上腺素受体激动剂去甲肾上腺素（NE）可增强MCs缺乏的Kitw-sh/w-sh小鼠和MCs药理学稳定的野生型（WT）小鼠的代谢率，也可诱导其皮下脂肪组织（SAT）的棕脂化。在Kitw-sh/w-sh小鼠中，MCs回复至SAT可阻断这些变化。机制研究表明MCs失活可促进SAT血小板衍生生长因子受体A（PDGFRα+）脂肪细胞前体增殖，加速浅棕色脂肪细胞分化。利用色氨酸羟化酶1（TPH1）抑制剂和缺乏TPH1的MCs，我们发现MCs衍生的血清素（Serotonin，5-HT）可抑制SAT棕脂化和系统能量消耗。总之，在SAT中，MCs的功能失活或MCs中5-HT的合成抑制均可促进小鼠脂肪细胞棕脂化和全身能量代谢。相关工作发表在Cell Reports上。2）全面研究了在多种生理状态下，MCs缺失对小鼠能量代谢的影响。研究发现，在无NE刺激的低温和热中性条件下，Kitw-sh/w-sh小鼠能量代谢水平显著低于WT小鼠；在NE刺激处理的两种温度条件下，Kitw-sh/w-sh小鼠与WT小鼠相比，耗氧量和二氧化碳产生量均无显著性差异。表明在低温和热中性下，MCs均可促进小鼠的能量代谢，而NE处理抑制了这一作用。而在HFD条件下，无NE刺激时，Kitw-sh/w-sh小鼠与WT小鼠的体重、体温、基础代谢率等无显著性差异；在NE刺激时，与WT小鼠相比，Kitw-sh/w-sh小鼠能量代谢显著升高，表明HFD条件下，受NE刺激，MCs抑制了小鼠能量代谢。这些结果说明，MCs作为一种天然免疫细胞，响应不同环境的刺激，可能促进或抑制脂肪组织棕色化，从而差异地影响机体能量代谢。此外，受本项目的资助，我们还于BMC Biology等期刊发表SCI论文5篇。