帕金森病临床前期神经网络动态变化模式研究

Parkinson's disease (PD) is a slowly progressive neurodegenerative disorder. Typical clinical PD symptoms appear only when the dopaminergic neurons in the substantia nigra lost more than 70%. Interventions at the clinical stage can only alleviate symptoms, but can not delay the progress of the disease. Early diagnosis and early neuroprotective therapy in the pre-clinical stage should be helpful to delay the onset and progress of PD. However, neural mechanisms in the pre-clinical stage of PD remain unclear, which impedes the development of early diagnosis and early neuroprotective treatment. The current project will investigate the neural mechanisms in the pre-clinical stage of PD. We will use unilateral dominant dopaminergic impaired, slowly progressive MPTP primate model of PD. Functional MRI (fMRI) and effective connectivity analysis will be applied to assess the dynamic changes of neural networks from the pre-clinical to the clinical stage, and explore neural reasons contribute to clinical onset. Moreover, the combination of molecular imaging, α-synuclein, and pathological tests will be employed to reveal the relationship between dopaminergic damage or α-synuclein level and network changes. This project will provide new insights to our understanding on the pre-clinical neural mechanisms of PD, and the relationship between micro-pathological changes and brain functional impairment. The findings from this project will be helpful to develop early diagnostic method, to provide evidence for early neural protective intervention, and to investigate new treatment; and as a consequence, may delay or even prevent the onset of PD.

帕金森病(PD) 是一种慢性进展的神经退行性疾病，只有黑质多巴胺神经元减少约70%才进入临床期。临床期治疗只能减轻症状，不能延缓病程进展。如能在临床前期早期诊断、早期治疗，对延缓PD发生具有重要意义。但PD临床前期神经机制不清楚，阻碍了早期诊断和神经保护治疗。本课题拟开展PD临床前期神经机制研究。我们将利用单侧多巴胺系统损伤为主慢性进展性MPTP灵长类PD模型，采用功能核磁（fMRI）及效应连接方法，建立PD临床前期到临床期的神经网络动态变化模型，揭示PD临床发生相关的神经机制。并结合分子影像学、α-突触核蛋白和病理检测，揭示多巴胺功能损伤及α-突触核蛋白水平与脑网络改变之间的关系。本研究将有助于了解PD临床前期神经机制，及微观病理改变与脑功能病变之间的关系。将有助于发展早期诊断方法，为早期神经保护治疗提供依据和指导，并有助于研发新治疗方法，从而延缓甚至防止PD发生，具有重要科学和临床意义

帕金森病(PD) 是一种常见的长期慢性进展的神经退行性疾病，只有黑质多巴胺神经元减少30%以上才进入临床期。目前临床期治疗只能减轻症状，不能延缓病程进展，因而在临床期前早期诊断、早期治疗，对延缓PD发生具有重要意义。但目前PD临床前期神经机制不清楚，缺乏早期诊断方法，阻碍了早期诊断和早期神经保护治疗。因此本课题利用多模态前沿MRI技术，并结合分子影像学和α-突触核蛋白检测，针对临床前期灵长类PD模型和患者，研究临床前期的全脑神经网络动态变化及黑质、蓝斑等关键脑区的特征性改变。利用MRI铁成像和神经黑色素成像，我们在国际上首次发现PD前驱期黑质铁沉积显著增加及无症状LRRK2基因突变携带者黑质萎缩。利用分子影像我们发现PD前驱期已出现纹状体多巴胺摄取降低。功能MRI结果显示黑质-纹状体-皮层环路和蓝斑-皮层环路功能连接逐渐减弱，这些变化随临床进展而逐渐显著；同时伴有丘脑底核-丘脑-皮层和小脑-皮层环路连接增强，随临床进展丘脑底核-丘脑-皮层连接增强更加显著，而小脑-皮层环路连接增强程度逐渐减弱；给予左旋多巴治疗后与治疗前比较，发现黑质-纹状体-皮层环路连接增强、丘脑底核-丘脑-皮层连接减弱。上述影像学改变与病程、症状严重性和α-突触核蛋白水平相关。本课题的研究成果有助于了解PD临床前期神经机制，及微观病理改变与脑功能病变之间的关系，有助于发展早期诊断标志物，为早期神经保护治疗提供依据和指导，从而延缓甚至防止PD发生，具有重要科学和临床意义。