PM2.5载带的硝基多环芳烃介导ROS促动脉粥样硬化的作用机制研究

Cardiovascular disease is the leading cause of death across the world. Atherosclerosis (AS) is a common pathological basis of cardiovascular disease, which is significantly associated with airborne concentrations of fine particulate matter (PM2.5). The PM2.5-associated nitro-polycyclic aromatic hydrocarbons (NPAHs) are a class of organic compounds with strong oxidizing abilities. Thus, NPAHs could act on the vascular endothelium via the aryl hydrocarbon receptor (AhR). However, the toxic mechanism activated by NPAHs in promoting AS has not been fully elucidated. For this purpose, PM2.5 samples at human respiratory zone in a representative city of China is collected to determine the composition and concentration of PM2.5-associated NPAHs. The human daily intake dose level of NPAHs could be referenced to determine the exposure dose. An in vitro study will be conducted to investigate the oxidative stress effects of NPAHs on vascular endothelial cells and to identify the pathogenic components and dose. The effect of NPAHs on the atherosclerosis plaque formation will be studied in vivo. Based on the in vitro and in vivo exposure experiments, the toxic mechanism of the PM2.5-associated NPAHs in promoting AS will be elucidated to provide a scientific basis for evaluating health impact of PM2.5.

心血管疾病居全球死因的首位，动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的病理基础，其发生发展与大气细颗粒物（PM2.5）的浓度呈显著相关性。PM2.5上载带的硝基多环芳烃（NPAHs）具强氧化性，容易通过芳香烃受体与血管内皮发生相互作用。但是，目前关于PM2.5上载带的NPAH在促AS发生发展方面的作用机制尚未完全阐明。为此，本项目拟采集我国典型城市空气中位于人体呼吸带的PM2.5样品，测定其载带的NPAHs组分与浓度，参考人体的日吸入量确定染毒剂量范围；通过体外染毒实验，研究NPAHs对血管内皮细胞氧化应激反应的影响，并通过剂效反应明确效应组分与剂量；通过体内染毒实验，研究NPAHs对AS斑块形成的影响；通过体内外实验的相互验证，明确PM2.5载带的NPAHs通过氧化压力促AS发生发展的作用机制，为评估PM2.5的健康风险提供科学依据。

心血管疾病居全球死因的首位，动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的病理基础，其发生发展与大气细颗粒物（PM2.5）的浓度呈显著相关性。PM2.5上载带的硝基多环芳烃（NPAHs）具强氧化性，对人体的致毒潜力较大。本项目采集我国典型城市空气中PM2.5样品，测定其载带的NPAHs组分与浓度水平。通过优势物种与致毒潜力分析，筛选出6-硝基苯并(a)芘（NBaP）和3-硝基苯并蒽酮（3-NBA）为关键组分，进行毒理学评价。将环境浓度纳入计算，参考人体的日吸入量确定染毒剂量范围，比较两种关键组分与其母体多环芳烃（PAHs）和醌类衍生物（含氧多环芳烃，OPAHs）的毒性差异。体外结果显示，当使用标准品进行染毒时，染毒剂量为20倍环境浓度时，NBaP抑制内皮细胞活力并对细胞产生氧化压力。而由于实际环境中NPAHs难以达到此高浓度，且载带于PM2.5上的NPAHs暴露后的效应与机制也可能与标准品直接染毒有所不同，为此，项目组开发了一种PM2.5模型颗粒物。通过物理、化学、体外、体内的综合评价，所开发的模型颗粒物与实际PM2.5颗粒的粒径分布一致、对PAHs的负载效率较高、不影响内皮细胞增殖、不产生显著的氧化压力，且没有造成小鼠明显的血脂功能改变和AS斑块形成，因此可作为载体颗粒物用于关键组分的毒理学研究。将关键组分负载于模型颗粒物上后，结果显示，NPAHs显著抑制内皮细胞活力，且存在明确的浓度依赖性。硝基的取代会加重母体BaP对内皮细胞功能的影响，若转化为醌类物质后，毒性有所降低。但BZO对内皮细胞的损伤比3-NBA更强。体内实验结果显示，NBaP及醌类衍生物均会对小鼠体内形成氧化压力、血脂水平异常、肝功能受损，导致脂代谢异常，进而形成动脉粥样硬化斑块，且相比于醌类衍生物，NBaP会进一步导致斑块失稳，存在造成心肌梗死的风险。