糖酵解通路在淋巴瘤发病机制中的作用及干预研究

本课题以淋巴瘤细胞系、淋巴瘤荷瘤鼠、淋巴瘤患者为研究对象，应用代谢组学-基因组学研究策略，全面阐述淋巴瘤的代谢表型（糖酵解等能量代谢改变）、生物学表型（细胞增殖、凋亡、耐药、临床病程侵袭或惰性、临床疗效敏感或耐药、临床随访复发或长期生存）与分子表型（基因突变与调控）之间的关联，以及淋巴瘤发生、发展与耐药机制。筛选淋巴瘤标志物用于淋巴瘤的早期诊断、化疗疗效评估、微小残留病监测、及预后判断，为科学合理地实施个体化治疗提供理论依据与实践指南。应用2-DG、雷帕霉素等抑制糖酵解通路进行靶向性杀伤淋巴瘤细胞，以及联用其他化疗药物逆转淋巴瘤耐药，具有较大的临床应用价值。

本课题以淋巴瘤细胞系、淋巴瘤荷瘤鼠、淋巴瘤患者为研究对象，全面阐述淋巴瘤的代谢表型、生物学表型与分子表型之间的关联，以及淋巴瘤发生、发展与耐药机制并进行靶向干预。研究发现，与正常淋巴细胞或淋巴组织相比，淋巴瘤细胞株以及淋巴瘤患者肿瘤组织均存在代谢表型与相关基因表型的转变，对糖酵解通路的依赖性远高于正常细胞，糖酵解通路成为NHL细胞的主要代谢途径，糖酵解的异常激活以及上游调控因子c-MYC与HIF-1α可能参与NHL的发病与异质性机制，可针对其进行相应靶向治疗。肿瘤组织低氧诱导因子HIF-1α高表达、丙酮酸激酶HKⅡ高表达、乳酸脱氢酶SDHA低表达的弥漫大B细胞淋巴瘤患者无进展生存期PFS和总生存期OS显著较差，而三者均异常表达（H-H-S）为独立预后因素。应用糖酵解抑制剂2-DG或mTOR抑制剂雷帕霉素可通过抑制NHL细胞糖酵解通路干扰能量代谢、阻滞细胞周期诱导细胞凋亡，从而靶向性抑制淋巴瘤细胞增殖，同时下调c-MYC与HIF-1α发挥抗肿瘤作用；联用淋巴瘤治疗常用化疗药物（阿霉素、硼替佐米、糖皮质激素）可显著增强淋巴瘤细胞对化疗药的敏感性，糖酵解抑制剂与化疗药联用可通过协同下调转录因子c-MYC与HIF-1α而调控糖酵解能量代谢、细胞周期分布以及细胞凋亡信号，使细胞能量匮乏、周期阻滞、凋亡发生，从而有效抑制NHL细胞增殖；抑制糖酵解基础上再同时联用有氧氧化抑制剂寡霉素则增敏作用更加显著，提示抑制糖酵解或抑制双代谢途径可能成为治疗淋巴瘤的新选择。值得注意的是，代谢抑制剂对不依赖糖酵解供能的正常淋巴细胞几乎没有影响，提示其特异性较强，有望作为针对淋巴瘤代谢通路的靶向治疗药物应用于临床。本研究进一步应用静默技术敲除淋巴瘤细胞相应基因验证上述发现，以及LncRNA芯片探索原癌基因、低氧、代谢通路之间的调控网络。血清代谢组学研究显示NHL患者代谢型有显著变化，筛选的肿瘤标志物涉及能量代谢，部分标志物在淋巴瘤荷瘤鼠与淋巴瘤患者中共同存在，提示其可能与淋巴瘤发病机制密切相关，为其临床实际应用奠定了理论基础，有助于NHL的早期发现、分型诊断、疗效评估及预后判断，为科学合理地实施个体化治疗提供理论依据与实践指南，并进一步阐释淋巴瘤发病与异质性机制。