胎盘生长因子在妊娠糖尿病发病中的作用及分子机制研究

In recent years, gestational diabetes mellitus (GDM) presents rapid growth trend. It is bringing serious harm to mum and her offspring. Therefore, to reveal the pathogenesis of GDM, early prediction, diagnosis and treatment of GDM is very importent. However, the pathogenesis of GDM is still not clear. Our preliminary study results show: ⑴Placental growth factor (PlGF) levels of GDM in late pregnancy significantly decreased compared with normal pregnant women; ⑵Obese pregnant women with GDM have a trend of decrease in brown adipose tissue (BAT) activity; ⑶At the RNA level in the humen brown adipose cell model, we found PlGF can promote the activity of BAT. Accordingly, we posit that the secretion abnormality of PlGF leads to the change of BAT activity involved in the pathogenesis of GDM. Our project will carry out focusing on this hypothesis. The research contents include: ⑴To study the relationship between BAT activity in GDM and glucose and lipid metabolism; ⑵To study the effects of PlGF on the activity of BAT and to find out the possible signal pathway mediated; ⑶Using GDM animal model, to explore the effects of PlGF on the activity of BAT. This study will provide a theoretical basis and experimental data for prediction, early diagnosis and treatment GDM.

近年妊娠糖尿病(GDM)呈快速增长趋势。其对母婴及子代远期健康造成严重危害。因此,揭示GDM的发病机制，早期预测、诊断和治疗GDM责任重大。然而，目前GDM发病机制仍不明确,尚缺少有效的预防措施。我们前期研究结果表明：⑴妊娠晚期GDM孕妇胎盘生长因子(PlGF)水平较正常孕妇显著降低；⑵肥胖的GDM孕妇棕色脂肪组织(BAT)活性较肥胖的正常孕妇有降低的趋势；⑶PlGF能促进人体棕色脂肪细胞活性。据此，我们提出假说：PlGF分泌异常导致BAT活性改变参与GDM的发病过程。本项目将重点围绕假说开展以下研究内容：⑴临床水平上探讨GDM孕妇BAT性与糖脂代谢指标及PlGF的相关性；⑵细胞水平上研究PlGF对人棕色脂肪细胞活性的影响及可能介导的信号通路；⑶GDM动物水平上探讨PlGF对BAT活性的影响及疗效。此研究为GDM的早期预测、诊断和治疗提供重要的理论基础与实验数据。

妊娠糖尿病(GDM)是在妊娠期发生或首次发现的糖尿病或糖耐量异常。近年GDM呈快速增长趋势。其对母婴及子代远期健康造成严重危害。然而，目前GDM发病机制仍不明确,尚缺少有效的预防措施。棕色脂肪组织(BAT)能够改善糖代谢，减轻胰岛素抵抗，但在GDM患者中其活性是降低的。胎盘生长因子(PlGF)是由胎盘合体滋养层细胞产生的一种血管生成因子。目前，PlGF是否能够影响GDM患者BAT功能还不十分明确。我们招募了91名正常孕妇和73名GDM孕妇。应用红外热像仪测量分析锁骨窝BAT活性。采用用酶联免疫吸附测定(ELISA)法测定血清PlGF水平。利用建立的人前体脂肪细胞分化模型，探讨了PlGF对BAT功能的直接影响。我们研究发现， GDM患者血清PlGF水平较低，同时锁骨窝的皮肤温度降低。经PlGF处理的分化脂肪细胞中，UCP1和OXPHOS的mRNA和蛋白表达升高，线粒体转录激活，线粒体拷贝数增加。细胞耗氧量测定发现，经PlGF处理的分化脂肪细胞显示出比对照组更高的耗氧量。PlGF能够诱导AMPK磷酸化。阻断AMPK磷酸化，可使分化脂肪细胞中UCP1和OXPHOS表达减弱。PlGF缓释给药降低了db小鼠肝脏中的胆固醇和甘油三酯含量，提高了胰岛素敏感性。因此，我们得出结论：PlGF能激活BAT功能，PlGF的下调可能导致GDM中BAT活性的降低。此研究为GDM的早期预测、诊断和治疗提供重要的理论基础与实验数据。