选择性抑制免疫蛋白酶体在减轻移植物动脉内皮细胞凋亡防治移植物动脉硬化中的作用及机制研究

Apoptosis of allograft arterial endothelial cell is the initial event after organ transplantation and results in allograft arteriosclerosis. After organ transplantation, humoral and cellular immune reaction is activated in allogeneic recipients and attacks allograft arterial endothelial cell, which leads to apoptosis of these endothelial cells. In our previous study, we found that inhibition of immunoproteasome by a selective immunoproteasome inhibitor significantly reduced number of plasma cells and T cells, decreased donor-specific alloantibodies and cytokines production in allogeneic recipients, and then ameliorated arteriosclerosis in renal allograft. However, the mechanism how selective immunoproteasome inhibition suppresses immune rejection in allogeneic recipients and prevents allograft arteriosclerosis is not clear..In this project, we would establish an aorta transplantation model between WF.1L and Lewis rats, and treat the allogeneic recipient rats with a selective immunoproteasome inhibitor to inhibit immunoproteasome. We then would investigate the effect of immunoproteasome inhibition on production, survival and apoptosis of plasma cells in humoral reaction, as well as the effect of immunoproteasome inhibition on T cells in cellular immune reaction after transplantation. Following further elucidation the mechanism of above effect, we could clarify the mechanism how selective immunoproteasome inhibition alleviates immune injury and apoptosis of allograft arterial endothelial cell to prevent allograft arteriosclerosis. This project would provide new targets and theoretical evidences for preventing chronic rejection after organ transplantation in clinic.

移植物动脉内皮细胞凋亡是导致移植物动脉硬化的起始因素。移植受体体液及细胞免疫活化攻击是导致移植物动脉内皮细胞凋亡的主要原因。本课题组前期研究发现，应用抑制剂选择性抑制移植受体免疫蛋白酶体，可有效减少移植受体浆细胞和T细胞数量，降低抗供体特异性抗体和细胞因子的产生，减轻肾移植物小动脉硬化。但选择性抑制免疫蛋白酶体抑制移植受体免疫排斥，防治移植物动脉硬化的具体机制不清。.本项目拟建立大鼠同种异系主动脉移植模型，应用特异性抑制剂选择性抑制移植受体大鼠免疫蛋白酶体，通过探讨选择性抑制免疫蛋白酶体对移植受体体液免疫排斥中浆细胞产生、存活和凋亡的影响机制，以及探讨对细胞免疫排斥中T细胞的影响机制，从而阐明选择性抑制免疫蛋白酶体减轻移植物动脉内皮细胞免疫损伤和凋亡，防治移植物动脉硬化的作用及机制，为临床防治器官移植慢性排斥反应提供新靶点和理论应用依据。

移植物动脉管壁细胞凋亡是导致移植物动脉硬化的起始因素，也是慢性移植物血管排斥的主要特征。移植受体的免疫活化攻击是导致移植物动脉管壁细胞凋亡的主要原因。我们前期研究发现，选择性免疫蛋白酶体抑制剂可有效抑制移植受体体液免疫反应，减轻移植肾小动脉硬化，防治慢性肾移植排斥。但选择性抑制免疫蛋白酶体减轻移植受体慢性免疫排斥，防治移植物动脉硬化的具体机制不清。.本项目通过建立大鼠的同种异系主动脉移植模型，利用选择性抑制剂抑制移植受体大鼠免疫蛋白酶体的主要功能亚基LMP2和 LMP7，通过探讨选择性抑制免疫蛋白酶体对移植受体体液免疫排斥中浆细胞存活的影响，和对细胞免疫排斥中效应T细胞功能的影响，从而阐述选择性抑制免疫蛋白酶体减轻移植物动脉管壁细胞凋亡，防治移植物动脉硬化的作用和机制。.我们研究发现，移植后，ONX 0914选择性抑制免疫蛋白酶体LMP2和LMP7亚基，可活化同种异系移植受体浆细胞的未折叠蛋白反应，同时减少骨髓微环境中浆细胞存活因子的表达，从而阻碍浆细胞存活，减少移植受体浆细胞数量，降低抗供体特异性抗体的产生。此外，选择性免疫蛋白酶体LMP2和LMP7亚基抑制剂ONX 0914还可活化异系移植受体效应T细胞的抑制性信号，阻断活化性信号，从而降低效应T细胞功能，减少炎症因子产生。进而抗体、活化补体和炎症因子在异系移植动脉管壁的沉积减少，异系移植动脉管壁细胞的凋亡减少，最终，移植动脉硬化的程度减轻。.我们的研究阐述了选择性抑制免疫蛋白酶体阻碍移植受体浆细胞存活，和抑制效应T细胞活化，从而减少移植动脉管壁损伤，减轻移植动脉硬化的作用和机制，为开发防治器官移植慢性排斥反应的新策略提供了理论依据，也为选择性免疫蛋白酶体抑制剂进入对抗器官移植慢性排斥反应的临床应用提供了良好的临床前研究基础，展示了其临床转化应用价值和前景，有望为广大器官移植患者的长期存活带来希望和曙光。