发动蛋白调节心肌收缩的机制研究

正常的心脏舒缩运动高度依赖于心肌细胞膜离子通道、转运体、受体信号等的协调活动。发动蛋白是真核细胞中高度进化保守的鸟苷三磷酸酶分子家族，具有多能性调控细胞膜离子通道及受体信号的作用。这些特性赋予了发动蛋白调节心脏功能的潜能。最近我们的研究提示，发动蛋白活性抑制可导致心肌细胞收缩能力增强、内质网钙调蛋白活性改变。本项目拟在前期研究的基础上探索：发动蛋白在心肌细胞的亚细胞定位特征；发动蛋白与心脏收缩功能的关系；发动蛋白对心脏钙动力学的影响；发动蛋白对心脏钙处理蛋白的影响；发动蛋白亚型与人类心肌细胞功能的关系。我们的目的是：明确发动蛋白对正常和应激下心脏收缩功能的影响；揭示发动蛋白调控心脏收缩功能的分子通路。我们的研究有望为临床心力衰竭等心血管疾病的干预提供潜在的重要分子靶标和途径。

正常的心脏舒缩运动高度依赖于心肌细胞膜离子通道、转运体、受体信号等的协调活动。发动蛋白是真核细胞中高度进化保守的鸟苷三磷酸酶分子家族，具有多能性调控细胞膜离子通道及受体信号的作用。这些特性赋予了发动蛋白调节心脏功能的潜能。我们研究发现：1）成年心肌细胞中仅表达发动蛋白-2亚型。2）发现发动蛋白-2可以有效调节心肌细胞钙偶联的心肌机械功能及其心肌细胞的活性的机制。此研究第一次揭示了细胞膜分子内吞装置在心脏功能维持中的作用，为临床心力衰竭的干预提供了新的靶点。3）发动蛋白-2可以通过调控心肌细胞特异的酸碱调控体—钠氢交换体1膜表达影响心肌细胞的酸碱稳态及细胞活性。为临床心肌代谢异常的干预治疗提供了新的靶点。4)发动蛋白-2通过靶向调控多个膜离子通道蛋白内陷决定心脏电生理稳态。其表达及活性缺陷与缺血性室性心律失常的发生密切相关。该发现为临床心律失常的药物控制提供了新的靶点。归纳起来，我们这个研究的主要学术建树为以下三个方面：1）比较系统地阐释了发动蛋白调控心脏功能的分子机制；2）比较系统地解析了发动蛋白-2调控心脏电生理稳态的分子机制；3）比较系统地分析了发动蛋白-2调控心脏代谢稳态的分子机制。我们的发现从新的视角揭示了发动蛋白调控心脏力学、电学与代谢稳态的作用，为心力衰竭与心律失常的治疗提供了潜在重要的干预靶点或者干预理念。