基于结构的新型蜕皮激素类似物先导化合物的合理设计

Discovery and optimization of the novel lead structure is the key bottleneck of novel pesticide research. Accelerating the speed of the lead structure discovering and optimizing can shorten the periods of novel pesticide development. On the basis of our previous study, the structurally diverse database will be built. The high-effect virtual screening based on the advanced QSAR and molecular docking methods will be carried out. And synthesis of novel ecdysone analogues and the biological activity validation between ligands and EcR/USP will be done. The aim is to find one or two lead compounds with high activity and novel structure. The whole research will carry on the cross-cooperation of computational chemistry, statistics, organic chemistry, pesticides and molecular biology and will benefit on the discovering of novel lead compound and give the theoretical guidance and potential practice value.

全新结构的先导发现与优化是新农药创制研究的关键性瓶颈，提高先导结构的发现与优化速率可以极大地缩短新农药开发的周期。申请者在前期研究基础上，构建结构多样的化合物组合库，采用基于小分子结构的改良QSAR方法和基于靶标结构的分子对接方法进行高效虚拟筛选，并进行筛选化合物的有机合成和生物活性验证。力争发现1-2个高活性、结构新颖的先导化合物。本项目采用计算化学、统计学、有机化学、农药学、分子生物学等多学科交叉的方式，预期成果将对发现结构全新的蜕皮激素类先导化合物提供理论指导和潜在的应用价值。

蜕皮激素受体EcR是绿色农药设计的重要靶标。本项目中，我们基于靶标EcR/USP的三维结构，综合运用计算化学、有机合成、分子生物的手段，设计和发现新的蜕皮激素类似物。通过虚拟筛选，得到46个候选化合物，受体放射性分析表明ZL_VS22、ZL_VS23、VS108与小菜蛾蜕皮激素受体具有良好的特异性结合， ZL_VS22的IC50为0.233uM，比虫酰肼（IC50=1.25uM）小了一个数量级，ZL_VS23的IC50为30.2uM，VS108的IC50=5.07uM。基于实验室前期虚拟筛选的先导化合物VS008，设计合成了三个系列68个衍生物，并对其生物活性进行了研究和探讨,发现经I-05、I-18、III-08处理过的昆虫表现出与虫酰肼类似的中毒症状，可能是新的蜕皮激素类似物。本项目为进一步发现和设计全新的蜕皮激素类似物提供新思路。