PDE5调控的cGMP通路在急性肺损伤中的作用及机制研究

急性肺损伤（ALI）是严重威胁患者生命的危重症，国内外尚无有效治疗途径和药物，研究防治新靶点具有重要科学意义。前期工作发现抑制肺血管内皮细胞中PDE5基因表达或活性，细胞内cGMP水平显著升高而细胞通透性降低，提示PDE5可通过调控cGMP信号通路参与ALI发病过程，可能是防治ALI的新靶点。.本课题拟进一步利用SiRNA技术和逆转录病毒体系构建PDE5基因沉默或高表达肺血管内皮细胞系，同时利用特异性PDE5抑制剂，研究PDE5表达或活性改变对细胞通透性的影响，以及调控的cGMP信号通路中NO/cGMP/PKG等分子与细胞通透性的关系；采用ALI动物模型，研究PDE5和cGMP信号通路相关分子对肺损伤的影响和机制。通过研究以期阐明PDE5调控的cGMP信号通路在ALI中的作用机制，明确其在ALI中的靶点意义，为ALI防治提供新的思路。

急性肺损伤是严重威胁患者生命的危重症，研究新防治靶点，寻找新型治疗药物一直是人们关注的焦点。磷酸二酯酶5是近年发现的急性肺损伤潜在防治靶点，磷酸二酯酶5可能通过调控NO/cGMP信号通路参与急性肺损伤的发病过程。为了明确磷酸二酯酶5在急性肺损伤中的靶点意义，本课题按研究计划，从体外观察了磷酸二酯酶5活性抑制后对肺血管内皮细胞通透性的影响，结果显示磷酸二酯酶5抑制可显著减轻肺血管内皮细胞的通透性，而且与其调控cGMP信号通路密切相关。在体外研究基础上，进一步从体内证实了磷酸二酯酶5抑制后可保护急性肺损伤动物模型的肺组织病理改变，减轻肺水肿，减轻炎症因子释放等。结果表明磷酸二酯酶5可能是肺损伤的一个潜在作用靶点。本研究初步阐释PDE5在急性肺损伤中的靶点意义，为以后开发新型的急性肺损伤创新药物提供了一定的实验依据。