EGFR信号传导通路候选基因的遗传变异与非小细胞肺癌EGFR-TKI获得性耐药的相关性研究

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)为非小细胞肺癌的治疗打开了一片新的天地，然而获得性耐药是制约EGFR-TKI在治疗中进一步发展的瓶颈，目前尚未能建立临床上适用的预测模型。EGFR信号传导通路候选基因与获得性耐药的发生关系密切，而基因单体型的相关性研究可以更深刻全面的解释遗传学变异与获得性耐药的深层次关系。本项目将根据HapMap数据库和EGP数据库中提供的各基因序列和SNPs数据进行EGFR、K-Ras、MET三个基因单体型预测和标签SNPs筛选，在中国汉族人中检测SNPs的基因分型，以临床与实验室相结合的随机、双盲研究方法，探讨EGFR信号传导通路基因单体型与非小细胞肺癌EGFR-TKI获得性耐药的关系。研究目的是构建与EGFR-TKI获得性耐药相关的临床指标与遗传变异标志物最佳组合的预测模型，并在其他患者中进行验证。

本项目已经顺利完成，有些成果已超过预先设定目标，主要成果在如下5个方面.⑴ 扩大非小细胞肺癌患者EGFR-TKI治疗的标本库和临床资料数据库.①　在患者接受EGFR-TKI治疗前，抽取患者外周血，分离提取血细胞中的DNA。.②　建立临床资料数据库.③ 获得性耐药资料的统计..⑵　候选基因单体型域和标签SNPs的生物信息学分析.①　候选基因的确定：目前各项研究最关注的EGFR信号传导通路上的重要基因，且与获得性耐药关系密切者：EGFR、K-Ras、MET。.② 单体型域的预测：利用HapMap数据库，检索中国汉族人群的SNPs数据，并下载保存，导入分析软件Haploview4.0，进行候选基因/区域的单体型域预测。..⑶　统计分析EGFR信号传导通路候选基因单体型与EGFR-TKI获得性耐药的相关性.①　通过Kaplan-Meier和Log-rank的统计方法分析每个基因的单体型与患者发生获得性耐药是否有相关性。.②　通过单因素分析和多因素分析找出确实与EGFR-TKI获得性耐药相关的因素，建立初步可行的预测模型。..⑷　重要结果.① 137例患者的中位随访时间为25.4月，其中对吉非替尼治疗有效的患者占65% ，治疗有效的患者中35%的患者出现获得性耐药，中位OS:17.0月，PFS:9.8月。.② EGFR rs7809028 and rs2293347两个位点的单核苷酸多态性与患者的总生存有显著相关性。.③ TGF-beta通路SMAD3 rs11632964多态性在EGFR突变患者中与无疾病进展生存时间明显相关。..⑸ 科学意义.① 非小细胞肺癌患者EGFR-TKI治疗获得性耐药的研究集中在从患者肿瘤标本上检测二次突变，尚无遗传变异的关联研究，而且本项目采用生物信息学的方法来预测单体型域、标签SNPs、及功能性SNPs，取代了传统的两阶段关联研究方式的第一阶段 (小样本测序分型)，大大节省了财力物力人力时间。.② 已发表SCI文章3篇，IF分别是6.198,5.06和2.196，均标注项目号。