ADSC外泌体诱导白色脂肪米色化抵抗饮食诱导肥胖的作用及机制研究

Obesity is an important risk factor for diabetes and cardiovascular diseases, so promotion of white fat beiging is emerging as an important strategy to fight obesity for the prevention of the above diseases. We and other researchers have demonstrated that delivery of adipose-derived stem cells (ADSCs) ameliorates obesity and metabolic disorders in mice fed on high-fat diet, but detailed mechanisms remain to be clarified. Exosomes are nano-scale vesicles secreted from the cells that function as intercellular messengers. Exosomes from ADSCs are promising therapeutic vehicles, but their roles in fighting obesity and metabolic disorders remain unclear. Therefore, based on the preliminary data showing the effects of ADSC-derived exosomes on resistance to diet-induced obesity and induction of beige adipocyte markers in white adipose tissues, we plan to study the exact effects of ADSC-derived exosomes on controlling obesity and metabolic disorders through series of cellular and animal experiments; further, based on recent studies and our preliminary data showing the involvement of alternatively activated M2 macrophages in the biogenesis of beige fat, and induction of M2 macrophages by ADSC-derived exosomes, we plan to explore the molecular mechanisms by which ADSC-derived exosomes modulate the alternative activation of macrophages and beiging of white fat. This study aims to clarify the function and mechanisms of ADSC-derived exosomes in obesity treatment, thereby providing theoretical and experimental basis for the prevention and therapy of obesity-related diseases.

肥胖是糖尿病和心血管疾病发病的重要因素，诱导白色脂肪米色化是控制肥胖、防治上述疾病的重要策略和趋势。我们和其他学者研究证实脂肪来源干细胞（ADSC）可抑制小鼠肥胖及代谢紊乱，但机制仍待解析。外泌体是细胞分泌的纳米级囊泡，介导细胞间信息传递；来自ADSC的外泌体是前景良好的新兴治疗介质，但能否参与控制肥胖及代谢紊乱，尚不清楚。为此，在预实验提示ADSC外泌体抑制小鼠肥胖进展并促进其白色脂肪表达米色脂肪标志的基础上，本项目拟采用细胞及动物实验来论证ADSC外泌体诱导白色脂肪米色化以抵抗饮食诱导肥胖的确切效应；进而借鉴选择性活化的M2巨噬细胞参与米色脂肪生成的新进展，并结合预试验中ADSC外泌体对M2巨噬细胞的体外诱导效应，探索ADSC外泌体调节巨噬细胞选择性活化以诱导白色脂肪米色化的效应及分子机制。该项目旨在阐明ADSC外泌体用于肥胖治疗的功效及机制，并为肥胖相关疾病的防治提供理论和实验依据。

肥胖可诱发胰岛素抵抗、高血压、血脂紊乱等代谢综合症，是糖尿病、动脉粥样硬化等心血管疾病、甚至癌症发病的独立风险因素。控制肥胖及相关炎症是预防、治疗肥胖相关疾病的重要环节，而诱导白色脂肪米色化是目前控制肥胖的重要策略和趋势。外泌体是由脂质双分子层包裹的纳米级囊泡结构，可携带蛋白质、脂质和RNA等多种生物活性物质，介导细胞间信息传递。因其天然高效的运输载体特性，外泌体在多种疾病防治中具有良好的应用前景。我们前期研究证实脂肪来源干细胞（adipose-derived stem cell，ADSC）可缓解小鼠肥胖相关代谢紊乱，但尚不清楚ADSC来源的外泌体是否参与调控肥胖及代谢紊乱。基于上述科学问题，本项目主要进行了以下研究：首先，分离来自正常瘦型小鼠的ADSC外泌体并利用其对高脂饮食小鼠进行转输治疗，体内研究论证ADSC外泌体对小鼠肥胖、脂肪肝病变、胰岛素抵抗以及相关代谢紊乱的控制效应。然后，通过体内外实验研究论证ADSC外泌体对巨噬细胞极化与表型重塑、脂肪组织病理性肥大与炎症、白色脂肪米色化的影响，以深入探讨其内在分子机制。本项目相关重要研究结果与发现如下：首先，证实ADSC外泌体可显著缓解高脂饮食诱导的小鼠肥胖进展、肝脏脂肪变、胰岛素抵抗及高血脂等相关代谢紊乱。然后，阐明ADSC外泌体通过诱导M2型巨噬细胞极化而减轻白色脂肪组织炎症；证实ADSC外泌体可促进巨噬细胞表达酪氨酸羟化酶,进而参与诱导白色脂肪组织米色化。以上研究结果与发现不仅揭示了ADSC外泌体在减轻肥胖进展及相关代谢紊乱中的关键作用，而且阐明了ADSC外泌体通过调节巨噬细胞极化与表型以减轻白色脂肪组织炎症并促进其米色化的相关分子机制。更重要的是，本研究提出了一种基于ADSC外泌体的治疗肥胖及相关代谢紊乱的干预策略，为肥胖相关疾病的预防和治疗提供了重要且有参考价值的理论和实验依据。