ADSC通过重塑抗炎性M2样巨噬细胞抑制肥胖相关炎症的作用及机制研究

Obesity-associated inflammation induces insulin resistance and metabolic syndrome, which plays a crucial role in the development of type II diabetes, cardiovascular diseases and many cancers, so it is the key step to control obesity-associated inflammation for the treatment of obesity-related diseases. More recently, adipose-derived stromal or stem cell (ADSC) has been used to control several experimental autoimmune or inflammatory diseases due to its stem cell properties and immune modulatory effects. However, no studies have been reported regarding the role of ADSC in obesity-associated inflammation and insulin resistance. Our preliminary experiments showed that ADSC markedly enhanced the expression levels of some phenotypes related to anti-inflammatory M2 macrophage in vitro, and in vivo administration of ADSC obviously alleviated the insulin resistance in obese mice, indicating that ADSC may be involved in the control of obesity-associated inflammation via remodeling anti-inflammatory M2-like macrophages. Therefore, we plan to perform a series of in vitro, in vivo and clinic studies to explore the exact effects of ADSC on obesity-associated inflammation and insulin resistance, and clarify its underlying mechanisms based on the polarization remodeling of anti-inflammatory M2-like macrophages. This study aims to make clear the mechanisms of adipose immune tolerance and inflammation, and to search for the effective targets and therapies for obesity associated-inflammation, thereby providing theoretic and experimental basis for the treatment of obesity-related diseases.

肥胖相关炎症诱发胰岛素抵抗和代谢综合症，是II型糖尿病、心血管疾病及多种癌症发生发展的枢纽，故控制肥胖相关炎症是预防治疗肥胖相关疾病的关键环节。最近，脂肪来源基质或干细胞（ADSC）因其干细胞特性和免疫调节性，被用于某些实验性自身免疫和炎性疾病的控制，而是否参与控制肥胖相关炎症及胰岛素抵抗的发生，目前尚无报道。预试验中我们发现ADSC在体外可显著增强抗炎性M2巨噬细胞的相关表型，且体内ADSC治疗可明显缓解肥胖小鼠的胰岛素抵抗，提示ADSC可能通过重塑抗炎性M2样巨噬细胞而参与控制肥胖相关炎症。为此，本项目拟以ADSC对抗炎性M2样巨噬细胞的极化重塑为切入点，通过体内外实验和临床调查等手段深入探讨ADSC对肥胖相关炎症和胰岛素抵抗的控制效应及其相关机制。旨在揭示脂肪组织的免疫耐受和炎症诱发机制，并探寻肥胖相关炎症的控制靶点及策略，为肥胖相关疾病的预防治疗提供理论和实验依据。

肥胖诱发炎症可导致胰岛素抵抗、高血压、血脂紊乱等代谢综合症，是糖尿病、心血管疾病、甚至癌症发生发展的重要和直接因素。因此控制肥胖相关炎症尤其是脂肪组织炎症是防治代谢综合症和肥胖相关疾病的关键环节。脂肪来源干细胞（adipose-derived stem cell，ADSC）是脂肪组织的重要细胞组分。已有研究显示ADSC可通过其免疫调节作用参与控制某些自身免疫性疾病和炎性疾病的发生发展。然而ADSC是否参与调控正常脂肪组织的免疫及代谢稳态，对肥胖相关炎症及代谢紊乱的作用如何，目前尚不清楚。基于上述科学问题，本项目主要进行了如下研究：1）比较ADSC在高脂饮食肥胖小鼠和常规饮食小鼠白色脂肪组织中的变化，明确ADSC是否参与维持脂肪组织稳态。2）在明确肥胖诱发ADSC变化的基础上，建立饮食诱导肥胖小鼠模型，研究补充ADSC对肥胖相关炎症、胰岛素抵抗和代谢紊乱的控制效应。3）以对巨噬细胞的免疫调控为切入点，体内外实验论证ADSC对巨噬细胞活化表型的重塑效应，以阐述ADSC控制肥胖相关炎症及代谢紊乱的内在机制。研究发现并证实：1）高脂饮食诱导肥胖可导致ADSC在小鼠白色脂肪组织中的减少和缺乏。2）补充ADSC可抑制肥胖诱发的脂肪组织炎症，减缓胰岛素抵抗和代谢紊乱的发生发展。3）ADSC可通过其分泌成分抑制巨噬细胞向促炎M1型极化，促进其向抗炎M2样巨噬细胞极化，重塑肥胖小鼠白色脂肪组织中的巨噬细胞表型，进而减轻肥胖小鼠的脂肪组织炎症，减缓其胰岛素抵抗及代谢紊乱的发生发展。以上研究结果不仅阐明了ADSC对于维持脂肪组织免疫及代谢稳态的关键作用，更揭示了其控制肥胖相关炎症及代谢紊乱的内在机制。更重要的是为ADSC用于肥胖相关炎症及代谢紊乱的防治提供了理论和实验依据。由此，补充ADSC有望成为治疗肥胖相关疾病的重要策略。