基于陈试剂的氟烷基化新方法研究

Organofluorine compounds with unique properties have found wide spread application in the field of pharmaceuticals, agrochemicals and materials industries. It is very challenging to develop efficient and cheap fluoroalkylation reagents and methods. Currently, desirable fluoroalkylation methods are lacking probably due to not deep understanding of fluorine effect and fluoroalkylation reaction regulation. We then propose to develop new and effective fluoroalkylation reagents and reactions for the introduction of the fluoroalkyl groups into small molecules on the basis of Chen’s reagent (FSO2CF2COOMe). We also investigate the fluorine effect during various fluoroalkylation reactions by modern physical and analytical chemistry methods in order to better guide chemsits to develop new and efficient fluoroalkylation reagents and methods. More specifically, the research plan includes: (1) we will develop new fluoroalkylation reagents and methods by using various fluorosulfonyl difluoroacetic acid metal salt M(O2CCF2SO2F)n. (2) we will design and develop ATRA reactions by using Chen’s reagent-based fluorinating derivatives as reagents. (3) we will develop fluoroalkylthiolation reactions by using Chen’s reagent-based fluorinating derivatives as reagents. (4) we will develop fluorosulfonyltetrafluoroethyloxylation reactions by using various [2-fluorosulfonyltetrafluoroethyloxy]metal salts as reagents. These investigation may shed light on fluorine effect and fluoroalkylation reaction regulation and develop mild, effective, green and economic synthetic methods of organofluorine compounds. The proposal provides scientific basis for developing novel and efficient fluoroalkylation reagents and synthetic reactions, and promote the development of organofluorine chemistry theory system.

含氟有机化合物具有独特的性能，在医药、农药、材料等领域有着广泛的用途。开发易得、价廉、高效的氟烷基化试剂是该领域研究的重点。目前对氟烷基化反应中的氟效应及其规律尚不够清楚和深入，氟烷基化方法还不够完善。因此，本项目基于陈试剂（FSO2CF2COOMe），利用现代物理化学和分析化学方法，围绕经济高效合成含氟有机化合物这一目标，开展（1）氟砜基二氟乙酸金属盐作为氟烷基化试剂的研究；（2）陈试剂衍生物的自由基原子转移反应研究；（3）陈试剂衍生物的氟烷硫基化反应研究；（4）氟砜基四氟乙氧基金属盐作为氟砜基四氟乙氧基化试剂的研究。通过这些研究，揭示这些过程中的氟效应和内在规律，确立温和高效、绿色、经济的含氟有机化合物的新合成方法。本研究为发展新型高效氟烷基化试剂和合成方法提供科学依据，并为丰富有机氟化学领域的应用理论体系作贡献。

开发便宜易得高效的氟烷基化试剂和反应成为有机氟化学研究的难点和前沿领域之一。本项目按照研究计划，基于陈试剂开发新的氟烷基化试剂和合成方法，主要开展了以下三方面工作：开发了第二代陈试剂、基于陈试剂的其他氟烷基化反应研究、开发了氟磺酰基化反应新策略——“自由基二氧化硫插入氟化”。通过本项目的实施，显著扩展了具有特色和原创性知识产权的陈试剂的应用范围，有力促进了该试剂的实际应用，建立了多种高效氟烷基化方法，为相关含氟药物及中间体的合成提供了良好的选择。.本项目主要取得了两个代表性成果，即发展了第二代陈试剂和一种氟磺酰基化反应新策略：（1）第二代陈试剂—氟磺酰基二氟乙酸金属盐：通过将陈试剂中的甲酯变换为金属离子，不但能够调控试剂的反应活性，而且能大大增加试剂的反应多样性，为向小分子中高效引入各种氟烷基提供了新方法。我们已和百灵威（J&K）试剂公司合作，将第二代陈试剂商品化，并正在进行第二代陈试剂的适宜规模化生产的工艺路线开发，降低其生产成本，推动其在氟代药物研发和生产中的应用。并用其进行某些重要含氟药物及中间体的合成工艺和关键氟代技术开发，解决某些重要含氟药物及中间体生产中的氟代关键技术难题。（2）一种氟磺酰基化反应新策略：在进行第二代陈试剂的开发和应用研究中，我们创新性地提出“自由基二氧化硫插入氟化”新策略，从不同的广泛易得底物出发生成各种碳自由基，插入二氧化硫后生成烷基磺酰基自由基，直接氧化氟化或者还原变成相应的烷基亚磺酸盐再被亲电氟化试剂氟化，最后高效生成目标磺酰氟化合物，这是2022年获得诺贝尔化学奖的第二代点击化学反应的关键化合物之一。这些反应大多具有原料来源广泛便宜、反应条件温和、底物使用范围广、官能团容忍性好等优点，为各种重要磺酰氟化合物的合成提供了好的选择，也将为其后续研究提供支持。