原位构建高价碘型二氟烷基化亲电试剂及其相关反应研究

It is now a common practice in medicinal chemistry to incorporate difluoroalkyl group (CF2R) to modify target molecules’ biological activity, bioavailability and metabolic property. The unique properties of difluoroalkyl group have made difluoroalkylation an active research topic in the development of new drugs. Nucleophilic, free radical and electrophilic reactions are three general methods for fluoroalkylation of organic molecules. Difluoroalkylation with sulfur(IV)- and iodine(III)-based electrophilic reagents has attracted strong interests due to mild reaction conditions, broad reaction scope, and good functional groups tolerance. However, because of the difficulty to access starting materials and.requiring multi-step synthesis, these electrophilic difluoroalkylation reagents are hard to be modified to increase the reactivity and reaction scope. On the bases of the recent development of hypervalent iodine(III) chemistry for generating inverted carbonyl with electrophilic α-C, we like to propose a new type of electrophilic difluoroalkylation reagents which could be generated in-situ from the reaction of easily accessible iodine(III) and difluroamides. This method not only simplifies the preparation of difluoroalkylation reagents, but also avoids the problem of instability of the difluoroalkylation reagents caused by the susceptibility to moisture and temperature. Furthermore, the reactivity of the reagents could be altered by introducing different groups on amide and iodine(III). The proposed reagents will be tested for different difluoroalkylation reactions, including intermolecular reactions with C, N, O, S, P nucleophiles.

二氟烷基官能团是许多药物分子中的重要片段，其合成方法学受到越来越多有机氟化学工作者的关注。其中，基于四价硫和三价碘的二氟烷基化试剂近年来得到快速发展，已逐渐成为二氟烷基化的重要方法。该类试剂涉及的反应具有操作简单、反应选择性高、官能团兼容性好的优点。但已报道的该类试剂需多步合成、结构衍生性差、反应性能调整困难，其应用范围受到很大局限。本项目拟借助三价碘对羰基化合物α碳极性反转的现象，采用廉价易得的三价芳基碘和二氟酰胺为底物，原位组装高活性的二氟烷基化亲电试剂，以此简化现有试剂的合成过程，规避高活性、不稳定试剂的提纯难题；并通过简单改变三价芳基碘中芳基上的取代基以及二氟酰胺中氮上的取代基，高效地调整拟设计试剂的结构，调节其反应性，改善现有试剂反应性调整困难的局面。在此基础上，本项目将充分利用拟开发的二氟烷基化试剂，实现分子间二氟烷基化反应，为相关药物开拓更高效的合成途径。

二氟烷基通常被视为羟甲基、巯基、异羟肟酸或酰胺等基团的等排体，具有较高的脂溶性以及代谢稳定性，常常被用于药物以及生物活性分子的设计中。因此，发展二氟烷基化的新方法对药物的开发具有广泛的现实意义。与传统的芳烃二氟烷基化反应不同，本报告将探讨，经由[3,3]-重排反应的芳基高价碘（三价碘）、芳基亚砜的二氟烷基化过程。具体研究内容如下： 1、二氟烯醇硅醚与芳基高价碘的[3,3]-σ重排：在尝试高价碘对烯醇硅醚的极性反转实验中，我们意外发现，芳基高价碘可以与二氟烯醇硅醚发生偶联反应，实现芳基高价碘邻位的二氟烷基化。该反应的能够在极低的反应温度（-78 °C）下，极短的时间（<5 min）内完成，展现出较强的重排驱动力。高效的重排过程赋予了该反应优异的官能团兼容性，由此为芳烃的二氟烷基化提供了新方法。机理研究表明，反应中，一种特殊的“氟效应”是这一[3,3]-重排反应成功的关键。具体来说，受到氟取代基的影响，二氟烯醇硅醚的亲核性位点由传统的碳亲核转变为氧亲核，因而能够与芳基高价碘进行组装，得到相应的“I-O”型[3,3]-重排前体，进而通过重排实现二者的偶联。因此，该项研究为发展基于含氟化合物的重排反应提供了新的思路。 2、芳基亚砜的重排脱芳构化二氟烷基化反应：在上述研究的基础上，我们借助二氟烯醇硅醚与亲电芳烃较强的重排驱动力，进一步发展了二氟烯醇硅醚与芳基亚砜的重排脱芳构化反应，实现了首例芳基亚砜的脱芳构化。反应分为两个阶段，首先是芳基亚砜与二氟烯醇硅醚的重排反应，构建二氟烷基化脱芳构化中间体，该中间体在不同活化试剂的条件下，表现出不同的活性。以三氟乙酸酐（TFAA）为活化剂时，中间体在低温下（-50度）较为稳定，可进一步引入其他亲核试剂，与之发生亲核加成反应，给出单二氟烷基化脱芳构化产物。使用三氟甲磺酸酐（Tf2O）作为活化试剂时，所构建的重排脱芳构化中间体具有更强的亲电性，能够与另一分子二氟烯醇硅醚反应，给出双二氟烷基化脱芳构化产物。值得一提的是，该反应不仅表现出较好的官能团兼容性，还具有优异的区域和立体选择性。因此，该方法为脂肪碳环化合物的二氟烷基化提供了新方法。